Testimonio de Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Testimonio de Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano
Institutos Nacionales de Salud

Ante el Comité de Salud, Educación, Trabajo y Pensiones
Senado de los Estados Unidos

25 de julio de 2001

Sr. Presidente, y miembros del comité, es un placer estar aquí hoy para discutir los recientes avances científicos en genética que conducirán a una mejor salud y al desarrollo de terapias para tratar y prevenir enfermedades devastadoras. En primer lugar, me gustaría dar las gracias a la comisión, y especialmente a usted, señor presidente, por su firme apoyo al Proyecto Genoma Humano y su compromiso de garantizar que los avances en nuestro conocimiento se utilicen para mejorar la salud de nuestros ciudadanos y no para perjudicarlos. Hoy me gustaría centrar mis comentarios en la gran promesa que la investigación genética supone para todos nosotros y en el posible obstáculo que la discriminación genética supone para la realización de esta promesa.

Secuencia del Genoma Humano

El año pasado, los científicos del Proyecto Genoma Humano culminaron sus logros de la última década con un hito históricof: la lectura inicial completa del texto de nuestro libro de instrucciones genéticas. Este libro está escrito en un elegante lenguaje digital, utilizando un sencillo alfabeto de cuatro letras en el que cada letra es una base química, abreviada como A, C, G o T. En la actualidad, más del 95 por ciento de los 3.100 millones de bases del genoma humano están disponibles de forma gratuita en bases de datos públicas. Se trata de un paso impresionante hacia una visión global de los elementos esenciales de la vida humana, una perspectiva que inaugura una nueva era en la medicina en la que tendremos un conocimiento más profundo de las bases biológicas de las enfermedades y desarrollaremos formas más eficaces de diagnosticar, tratar y prevenir las enfermedades.

Entre marzo de 1999 y junio de 2000 los colaboradores internacionales del Proyecto Genoma Humano secuenciaron el ADN a un ritmo de 1.000 bases por segundo, 7 días a la semana, 24 horas al día. Tras completar el borrador de trabajo de la secuencia del genoma humano en junio de 2000, los científicos del Proyecto del Genoma Humano y los expertos en computación analizaron la secuencia en busca de información. Los primeros descubrimientos clave se publicaron en el número del 15 de febrero de 2001 de la revista Nature. Entre los hallazgos se encontraban los siguientes:

  • Es probable que los humanos tengan sólo entre 30.000 y 40.000 genes, apenas el doble que una mosca de la fruta, y muchos menos de los 80.000 a 150.000 que se habían predicho ampliamente.
  • Los genes están distribuidos de forma desigual en el paisaje genómico; están amontonados en algunas regiones y muy dispersos en otras.
  • Los genes humanos individuales suelen ser capaces de producir varias proteínas diferentes.
  • Las secuencias repetitivas de ADN que componen gran parte de nuestro genoma, y que suelen considerarse «basura», han sido importantes para la flexibilidad evolutiva, ya que permiten barajar genes y crear otros nuevos. El ADN repetitivo también puede desempeñar otras funciones importantes y proporciona una visión fascinante de la historia.

Acabando la secuencia del genoma humano

Debido al enorme valor de la información de la secuencia del ADN para los investigadores de todo el mundo, en el mundo académico y en la industria, el Proyecto Genoma Humano (HGP), de carácter público, siempre ha estado comprometido con el principio de acceso libre y rápido a la información genómica a través de bases de datos bien organizadas y anotadas. Las bases de datos que albergan la secuencia del genoma humano son visitadas por decenas de miles de usuarios al día. En los próximos dos años, el HGP aumentará la utilidad de la secuencia del genoma humano para los investigadores de todo el mundo, terminando la secuenciación para alcanzar los objetivos de exhaustividad y precisión del proyecto. Más del 40 por ciento del borrador de la secuencia, que incluye dos de los 24 cromosomas, ya se ha completado con una gran precisión, que no contiene más de un error por cada 10.000 bases. Se espera que la secuencia completa del genoma esté terminada en 2003.

Variación genética humana

Aunque la secuencia de ADN entre dos individuos es idéntica en un 99,9 por ciento, aún quedan millones de diferencias. Para entender la base de las enfermedades comunes con orígenes complejos, como las cardiopatías, la enfermedad de Alzheimer y la diabetes, es importante catalogar las variaciones genéticas y su correlación con el riesgo de enfermedad. La mayoría son diferencias de una sola letra, denominadas polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Con el borrador de la secuencia del genoma humano en la mano, el ritmo de descubrimiento de SNP ha aumentado drásticamente. En el año fiscal 1999, el NHGRI organizó el Recurso para el Descubrimiento de Polimorfismos de ADN, que consistía en 450 muestras de ADN recogidas de donantes estadounidenses anónimos de diversos orígenes étnicos. El NHGRI ha financiado estudios de búsqueda de SNP en estas muestras. El Consorcio SNP, sin ánimo de lucro, surgió en abril de 1999 con el objetivo de desarrollar un mapa de SNP de alta calidad del genoma humano y de liberar la información libremente. Entre los miembros del consorcio se encontraban el Wellcome Trust, una docena de empresas (la mayoría farmacéuticas), tres centros académicos y los Institutos Nacionales de Salud (NIH). La iniciativa ha tenido un éxito notable, ya que se han puesto a disposición del público cinco veces más SNPs de los que el consorcio había previsto inicialmente. Hasta el 22 de junio, la base de datos pública que sirve de repositorio central para los SNP ha recibido 2.972.764 envíos de SNP.

La semana pasada celebramos un taller histórico para debatir cómo llevar el estudio de la variación humana al siguiente paso: descifrar los patrones de variación a través de grandes regiones de ADN (llamados haplotipos), lo que acelerará en gran medida la capacidad de identificar los factores hereditarios de las enfermedades comunes.

Con este mayor conocimiento de la variación humana, se están descubriendo los fundamentos genéticos de varias enfermedades, incluida la diabetes. El reciente descubrimiento de un gen, la calpaína-10, cuya alteración contribuye a la diabetes, es el resultado de estudios que relacionan la diabetes con variaciones genéticas en todo el genoma y luego en una parte específica del cromosoma 2. La variante genética recién descubierta sugiere que un proceso bioquímico hasta ahora desconocido interviene en la regulación de los niveles de azúcar en sangre.

Expresión génica

La nueva abundancia de información y tecnología genómica está impulsando a los científicos a superar la pauta de estudio de genes individuales y a estudiar miles de ellos a la vez. Los análisis a gran escala de cuándo los genes están activados o desactivados (expresión génica) pueden utilizarse, por ejemplo, para estudiar los cambios moleculares en las células tumorales. Este nuevo e interesante enfoque combina las tecnologías del ADN recombinante y de los chips informáticos para producir microarrays o chips de ADN. La clasificación del cáncer a nivel molecular ofrece la posibilidad de un diagnóstico y un tratamiento más exactos y precisos. Los investigadores del NHGRI han utilizado estudios de expresión a gran escala para descubrir firmas genéticas que pueden distinguir los peligros de los distintos cánceres de piel, y que pueden distinguir entre las formas hereditarias y esporádicas del cáncer de mama.

Promesa de nuevos tratamientos y prevención

Con la disponibilidad de una visión completa de nuestros genes, las pruebas genéticas serán cada vez más importantes para evaluar el riesgo individual de enfermedad e impulsar programas de prevención. Un ejemplo de cómo puede funcionar esto es la hemocromatosis hereditaria (HH), un trastorno del metabolismo del hierro que afecta a uno de cada 200 a 400 estadounidenses. Quienes la padecen acumulan demasiado hierro en su organismo, lo que provoca problemas como enfermedades cardíacas y hepáticas, y diabetes. Se ha identificado el gen causante de la enfermedad, lo que permite identificar a tiempo a las personas que pueden padecerla. Una vez identificadas las personas en riesgo mediante pruebas genéticas, pueden tratarse fácilmente extrayendo periódicamente algo de sangre. El Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NGHRI) y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) participan en un proyecto a gran escala para determinar la viabilidad del cribado de la población adulta para este trastorno tan prevenible.

Las pruebas genéticas también se están utilizando para adaptar los medicamentos a los perfiles genéticos individuales, ya que los fármacos que son eficaces en algunas personas son menos eficaces en otras y, en algunas, causan efectos secundarios graves. Estas diferencias en la respuesta a los medicamentos están determinadas genéticamente. La personalización de los medicamentos en función de la respuesta probable del paciente es un nuevo y prometedor campo conocido como farmacogenómica. Por ejemplo, una publicación reciente en la revista Hypertension muestra cómo la farmacogenómica se aplica a la hipertensión arterial. Los investigadores descubrieron una variación en un gen concreto que afecta a la respuesta de los pacientes a un fármaco para la hipertensión de uso común, la hidroclorotiazida. Otros estudios recientes revelan que los médicos deben evitar el uso de dosis altas de un tratamiento de quimioterapia común (6-mercaptopurina) en una pequeña proporción de niños con leucemia. Los niños con una forma particular de un gen (TPMT) sufren efectos secundarios graves, a veces mortales, del fármaco.

La genómica también está impulsando el desarrollo de nuevos medicamentos. Varios fármacos que están dando resultados prometedores en los ensayos clínicos son terapias «basadas en los genes», en las que una apreciación exacta de los fundamentos moleculares de la enfermedad guía el diseño del tratamiento. Uno de los primeros ejemplos es Gleevec (antes llamado STI571), producido por Novartis para tratar la leucemia mielógena crónica (LMC), una forma de leucemia que afecta sobre todo a los adultos. La LMC está causada por un defecto genético específico: una unión inusual de los cromosomas 9 y 22 que produce un gen de fusión anormal que codifica una proteína anormal. La proteína de fusión anormal estimula el crecimiento incontrolado de los glóbulos blancos. Novartis diseñó una pequeña molécula que inactiva específicamente esa proteína. En los ensayos clínicos de fase I, este fármaco provocó respuestas drásticamente favorables en los pacientes, mientras que los efectos secundarios fueron mínimos. Al dirigirse a la anomalía bioquímica fundamental asociada a esta forma de cáncer, en lugar de matar indiscriminadamente las células en división como hace la mayoría de la quimioterapia, el fármaco ofrece mejores resultados de tratamiento y menos efectos tóxicos sobre las células normales. En mayo de 2001, la FDA aprobó Gleevec para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica tras un tiempo de revisión inferior a tres meses. Mientras tanto, Bayer y Millennium anunciaron el desarrollo de otro medicamento contra el cáncer nacido de la genómica en enero de 2001. GlaxoSmithKline está probando un nuevo fármaco para enfermedades cardíacas derivado de la genómica que se dirige a una proteína implicada en el metabolismo de las grasas. Johnson & Johnson está probando un fármaco dirigido a un receptor cerebral identificado a través de la genómica y relacionado con la memoria y la atención. Human Genome Sciences tiene en marcha cuatro ensayos clínicos para probar candidatos a fármacos basados en la genética.

El futuro de la medicina genética

Como escribí recientemente en el número de febrero de 2001 del Journal of the American Medical Association para el año 2010, existirán pruebas genéticas predictivas para muchas afecciones comunes en las que las intervenciones pueden aliviar el riesgo heredado; se dispondrá de una terapia génica exitosa para un pequeño conjunto de afecciones; y los proveedores de atención primaria practicarán la medicina genética a diario. Para el año 2020, es probable que haya medicamentos de diseño basados en genes para enfermedades como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, la hipertensión y muchos otros trastornos; el tratamiento del cáncer se dirigirá con precisión a las huellas moleculares de determinados tumores; la información genética se utilizará de forma rutinaria para administrar a los pacientes la terapia farmacológica adecuada; y el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades mentales se transformarán. Para el año 2030, predigo que la atención sanitaria integral basada en la genómica se convertirá en la norma, con medicina preventiva individualizada y detección temprana de enfermedades mediante vigilancia molecular; la terapia genética y la terapia basada en los genes estarán disponibles para muchas enfermedades.

Discriminación genética

La información genética puede ser enormemente valiosa para los pacientes y los proveedores, ya que puede guiar la detección temprana, la intervención y la prevención. Pero, como señaló recientemente el presidente Bush, «este conocimiento del código de la vida tiene el potencial de ser abusado». Los empresarios podrían tener la tentación de negar un puesto de trabajo basándose en el perfil genético de una persona. Las compañías de seguros podrían utilizar esa información para denegar una solicitud de cobertura o cobrar primas excesivas».

Las personas que participaron en un estudio preliminar del NIH sobre el cáncer de colon recibieron educación y asesoramiento antes de que se les ofreciera la prueba genética. Cuando se les preguntó qué factores podrían llevarles a someterse a la prueba, la inmensa mayoría afirmó que deseaba conocer los riesgos de salud de sus hijos y obtener información que les ayudara a orientar su propio cribado del cáncer. Cuando se les preguntó qué factores podrían llevarles a no hacerse la prueba, el 10% indicó que su mayor preocupación era manejar la información emocionalmente y el 28% estaba preocupado por el efecto en los miembros de la familia. Se trata de preocupaciones razonables y muy personales. Sin embargo, la principal preocupación citada por el 39% era perder el seguro. En un estudio similar sobre pruebas genéticas para detectar un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario, un tercio de las personas que optaron por no participar dijeron que lo hacían por su preocupación por la discriminación genética.

En una encuesta realizada a asesores genéticos, publicada en la edición de junio de 2001 del Journal of Clinical Oncology, una abrumadora mayoría indicó que se sometería a una prueba genética basada en antecedentes familiares de alto riesgo de cáncer de colon o de mama/ovario (91% y 85% respectivamente). Estos profesionales conocen claramente el valor de la información. Sin embargo, el 68% dijo que pagaría de su bolsillo las pruebas en lugar de facturar a su aseguradora por miedo a la discriminación. El 26% dijo que utilizaría un alias.

En conclusión, me gustaría citar de nuevo al Presidente Bush, que acertó de lleno cuando dijo: «La discriminación genética es injusta para los trabajadores y sus familias. Es injustificada. Negar un empleo o un seguro a una persona sana basándose únicamente en una predisposición viola la creencia de nuestro país en la igualdad de trato y el mérito individual. En el pasado, se han utilizado otras formas de discriminación para negar derechos y oportunidades que pertenecen a todos los estadounidenses. Al igual que hemos abordado la discriminación basada en la raza, el género y la edad, ahora debemos impedir la discriminación basada en la información genética».

Gracias, señor Presidente. Estaré encantado de responder a cualquier pregunta.

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