Taquicardia ventricular polimórfica

Metadona

Cardiovascular La taquicardia ventricular polimórfica se ha atribuido a la metadona y se ha tratado en un caso con denervación simpática cardíaca izquierda .

Un hombre de 55 años desarrolló una taquicardia ventricular asociada a episodios sincopales de unos 30 segundos de duración . El intervalo QTc era de 569 mseg y se acortó a 462 mseg tras la retirada de la metadona. Había tomado metadona para una neuropatía dolorosa crónica, pero también estaba tomando otros medicamentos, incluyendo doxepina, y paroxetina, que pueden prolongar el intervalo QT y que pueden haber contribuido.

En un estudio de los intervalos QT y la dispersión en 42 pacientes que tomaban metadona y cuyos datos habían sido comunicados al sistema francés de farmacovigilancia, la media del intervalo QTc fue de 414 mseg y la media de la dispersión QT de 66 mseg . Ninguno tenía un intervalo QTc superior a 500 mseg, pero los intervalos eran más largos en aquellos que habían tenido un aumento reciente de la dosis de metadona, o que consumían tabaco u otras drogas que prolongan el intervalo QT, o que tenían antecedentes de enfermedad cardíaca. También hubo cinco casos de prolongación del intervalo QT, tres con torsade de pointes, y siete casos de muertes súbitas en la base de datos de farmacovigilancia francesa (2,2% de los informes de metadona). La mayoría de estos acontecimientos se produjeron tras la introducción de la metadona o de otro fármaco que podría haber interactuado con ella. Los autores concluyeron que la metadona puede prolongar el intervalo QT. Presumiblemente hay otros factores de susceptibilidad que pueden contribuir al riesgo.

Un hombre que estaba tomando tratamiento de mantenimiento con metadona desarrolló mareos y casi síncope . Su intervalo QTc estaba prolongado, y había hipopotasemia, hipomagnesemia y disfunción ventricular izquierda grave. El intervalo QT se acortó pero permaneció muy prolongado hasta que se utilizó buprenorfina en lugar de metadona.

En un estudio coronario de 51 muertes durante la exposición definida a la metadona, los casos potenciales de disritmias mortales se definieron como aquellos casos en los que se produjo una muerte súbita sin evidencia clara de una causa alternativa de muerte . No se identificaron casos definitivos de muerte por disritmias cardíacas, pero hubo dos casos en los que las disritmias parecían posibles y 10 en los que las disritmias no pudieron excluirse. El estudio abarcó 14.500 pacientes-años de tratamiento con metadona, lo que arrojó una estimación de 0-7 muertes por 10.000 pacientes-años.

Las mujeres tienen por término medio intervalos QT más largos que los hombres y son generalmente más susceptibles a la prolongación del intervalo QT. Sin embargo, se ha encontrado lo contrario en un estudio de dosis bajas de metadona en 283 pacientes (229 hombres y 54 mujeres) . Hubo una relación significativa dependiente de la dosis entre la metadona y el intervalo QTc y la correlación fue significativa en los hombres pero no en las mujeres. En una evaluación longitudinal a lo largo de 6 meses, el 61% de los sujetos presentó un aumento del intervalo QTc de 419 a 427 milisegundos en los hombres, en comparación con un cambio insignificante en las mujeres (438 frente a 441 milisegundos).

En una revisión sistemática de 20 estudios el intervalo QT se prolongó en pacientes que tomaban metadona . Los factores de susceptibilidad fueron: (1) patología cardiaca, especialmente bradicardia, intervalo QT largo congénito, patología miocárdica relacionada con el SIDA y alteraciones electrolíticas; (2) tratamiento concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT, como estimulantes psicoactivos, narcolépticos, antidepresivos tricíclicos, fármacos antiarrítmicos, macrólidos, quinolonas, kaliuréticos no diuréticos y glucocorticoides; (3) medicamentos que inhiben el metabolismo de la metadona, en particular los que actúan sobre el CYP3A4, como los ISRS, los antifúngicos, algunos macrólidos y algunos antirretrovirales.

Las descripciones EIDOS y DoTS de esta reacción se muestran en la Figura 1.

Figura 1. Las descripciones de EIDOS y DoTS de la torsade de pointes debida a la metadona.

Respiratoria Dos pacientes que tomaron la ingestión de metadona desarrollaron edema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda e insuficiencia circulatoria, que se trató con éxito con oxigenación por membrana extracorpórea venoarterial .

Musculoesquelético En 83 pacientes que habían tomado la terapia de mantenimiento con metadona durante una mediana de 11 (rango intercuartil 6-16) años, hubo una reducción de la densidad mineral ósea en la columna lumbar, cadera total y cuerpo total en los 48 hombres, pero no en las 35 mujeres, que no fueron diferentes de los controles; sin embargo, el recambio óseo fue normal en ambos sexos .

En 11 mujeres jóvenes que tomaban metadona a largo plazo 20-140 mg/día y 30 mujeres jóvenes sanas, la densidad de masa ósea en la zona proximal total de la cadera era marginalmente inferior en las pacientes, pero el cuello femoral y la columna lumbar no diferían significativamente.

En un estudio prospectivo de 245 mujeres de mediana edad infectadas por el VIH y 219 no infectadas, la reducción de la densidad mineral ósea se asoció con la metadona en las que la tomaban .

Función sexual En un estudio con cuestionario y evaluación mediante el Índice Internacional de Función Eréctil-5 (IIEF-5) en 612 hombres que tomaban metadona, fueron significativamente más los adictos que pensaban que tenían una peor función sexual que los que pensaban que tenían una mejor función sexual y alrededor del 89% de los adictos estaban insatisfechos con su función sexual actual, aunque la mayoría estaban dispuestos a seguir usando metadona . Había un número significativamente mayor de adictos con hiposexualidad y disfunción eréctil después de la metadona que antes. Tanto la dosis de metadona como la edad de los sujetos se correlacionaron negativamente con las puntuaciones del IIEF-5.

Muerte En un análisis de las muertes relacionadas con la metadona hubo una asociación significativa entre las altas concentraciones de metadona y el alelo CYP2B6*6, característico del fenotipo metabolizador lento.

Un niño de 6 años murió tras recibir un cóctel de hidrato de cloral, hidroxizina y metadona antes de una cirugía dental . El farmacéutico había utilizado metadona por error en lugar de petidina.

Tumorigenicidad En un estudio de vinculación de registros que unía el Registro Nacional de Adicciones de Israel (INAR) y el Registro Nacional de Cáncer de Israel (INCR), las tasas globales de incidencia estandarizada para los cánceres agregados en hombres y mujeres que consumían metadona no diferían significativamente de las cifras correspondientes en la población general, los riesgos aumentaban sustancialmente para el pulmón (SIR = 1.97; IC 95% = 1,13, 2,82), laringe (SIR = 3,62; IC 95% = 1,11, 6,13), e hígado (SIR = 6,8; IC 95% = 1,76, 12), y para los cánceres entre los hombres judíos y el cáncer de cuello uterino entre las mujeres judías (SIR = 2,41; IC 95% 0,99, 3,84) . Por el contrario, los valores SIR para el cáncer colorrectal entre los hombres judíos (SIR = 0,46; IC del 95% = 0,09, 0,82) y para el cáncer de mama entre las mujeres judías (0,36; IC del 95% = 0,00, 0,71) fueron significativamente más bajos de lo esperado.

Fetotoxicidad En 26 recién nacidos a término (mediana de la gestación 38, rango 37-40 semanas) que habían sido expuestos in utero a metadona, el intervalo QTc se prolongó significativamente en los días 1 y 2 de vida en comparación con los controles, pero no en los días 4 y 7; no hubo alteraciones del ritmo cardíaco .

De 104 neonatos con síndrome de abstinencia neonatal, 76 que requirieron tratamiento con metadona habían tenido una frecuencia cardíaca fetal media más alta (131 frente a 126/minuto) en el parto activo y tenían más probabilidades de haber tenido aceleraciones cardíacas (20% frente a 1,7%) en el parto latente . No hubo asociación entre la dosis materna de metadona (rango 30-280 mg) y la necesidad de tratamiento del síndrome de abstinencia neonatal.

En una revisión retrospectiva de 174 mujeres embarazadas en mantenimiento con metadona, 59 usaban 0-50 mg/día en el momento del parto, 63 usaban 51-100 mg/día y 52 usaban más de 100 mg/día . Las tasas de síndrome de abstinencia neonatal fueron del 41%, 52% y 41% en los tres grupos, y los pesos al nacer y las morbilidades neonatales fueron similares independientemente de la dosis de metadona materna. Hubo una tendencia significativa hacia el adelanto del parto, siendo las tasas de nacimientos prematuros del 17%, 19% y 27% respectivamente.

En un estudio de cohorte retrospectivo de 61 030 partos únicos, 618 (1%) mujeres que tomaron metadona durante el embarazo tenían más probabilidades de ser más jóvenes, de haber reservado tarde la atención prenatal y de ser fumadoras . La exposición a la metadona se asoció con un mayor riesgo de parto muy prematuro (antes de las 32 semanas de gestación), de ser pequeño para la edad gestacional, de ingreso en la unidad neonatal y de anomalías congénitas importantes. Hubo una relación dosis-respuesta entre la metadona y el síndrome de abstinencia neonatal.

En 19 mujeres embarazadas dependientes de opiáceos que tomaban metadona, la relación entre las concentraciones placentarias de su metabolito (2-etilideno-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina) y la metadona se correlacionó negativamente con la dosis diaria acumulada y positivamente con la puntuación máxima del síndrome de abstinencia neonatal; las concentraciones placentarias del metabolito se correlacionaron negativamente con el perímetro craneal neonatal .

Factores de susceptibilidad Genética En 366 pacientes chinos de la etnia Han que tomaban metadona los polimorfismos rs4646440 y rs2242480 del gen CYP3A4 se asociaron significativamente con la gravedad de los síntomas de abstinencia .

Vía de administración del fármaco Un técnico de farmacia de 40 años inhaló polvo de metadona pensando que era cocaína . Sufrió una parada cardiopulmonar mortal. La sangre y la orina tomadas antes de su muerte contenían metadona, cannabinoides y etanol. La concentración de metadona en sangre era de 290 μg/l y la de orina de 160 μg/l.

Sobredosis de drogas Un paciente de 49 años que intentó suicidarse con metadona intravenosa desarrolló una leucoencefalopatía, con sutil afectación cerebelosa, degeneración quística en las regiones periventriculares y atrofia cerebral difusa, pero con preservación del cuerpo calloso y las fibras subcorticales en U .

Un hombre de 20 años, previamente sano, desarrolló una pérdida de audición bilateral aguda después de una sobredosis involuntaria de metadona; la abstinencia de la metadona condujo a una resolución completa.

En una revisión retrospectiva de 76 muertes relacionadas con la metadona entre 2001 y 2006 en Vermont, la edad media fue de 36 (rango 16-74) años y el 72% eran hombres . La mayoría de las muertes fueron accidentales (84%). La concentración media de metadona fue de 457 (rango 50-3793) μg/l. La metadona sola estuvo implicada en 26 casos, la metadona con otros medicamentos prescritos en 29, la metadona con drogas ilícitas (excluyendo el tetrahidrocannabinol) en 13, la metadona con medicamentos tanto ilícitos como prescritos en cinco, y la metadona con etanol en tres. El número de muertes por sobredosis se multiplicó por 4 entre 2001 y 2006.

Interacciones medicamentosas Medicamentos antirretrovirales En nueve pacientes que tomaban metadona, la nevirapina y el efavirenz redujeron las concentraciones plasmáticas mínimas de metadona, lo que se asoció con síntomas de abstinencia . Los autores recomendaron que cuando se introduzca efavirenz o nevirapina en pacientes que toman metadona se vigilen los síntomas de abstinencia.

Interacciones entre medicamentos y tabaco Fumar induce la actividad del CYP1A2, que en parte metaboliza la metadona. Por lo tanto, dejar de fumar puede aumentar las concentraciones de metadona, como en el caso de un hombre de 46 años que desarrolló depresión respiratoria y alteración del estado mental cuando dejó de fumar.

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