Vittnesmål av Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Vittnesmål av Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Direktör, National Human Genome Research Institute
National Institutes of Health

Inför Health, Education, Labor and Pensions Committee
United States Senate

Den 25 juli 2001

Mr. Ordförande och medlemmar i utskottet, det är ett nöje att vara här i dag för att diskutera de senaste vetenskapliga framstegen inom genetiken som kommer att leda till förbättrad hälsa och utveckling av terapier för att behandla och förebygga förödande sjukdomar. Först vill jag tacka utskottet, och särskilt er, herr ordförande, för ert starka stöd till Human Genome Project och ert engagemang för att se till att framsteg i vår förståelse används för att förbättra våra medborgares hälsa och inte för att skada dem. I dag vill jag fokusera mina kommentarer på det stora löfte som genetisk forskning innebär för oss alla och det potentiella hinder som genetisk diskriminering utgör för förverkligandet av detta löfte.

Human Genome Sequence

Förra året avslutade forskarna inom Human Genome Project sina prestationer under det senaste decenniet med en historisk milstolpef – den fullständiga första läsningen av texten i vår genetiska instruktionsbok. Denna bok är skriven på ett elegant digitalt språk med hjälp av ett enkelt alfabet med fyra bokstäver där varje bokstav är en kemisk bas, som förkortas A, C, G eller T. För närvarande är mer än 95 procent av de 3,1 miljarder baserna i det mänskliga genomet fritt tillgängliga i offentliga databaser. Detta är ett fantastiskt steg mot en heltäckande bild av de väsentliga beståndsdelarna i mänskligt liv, ett perspektiv som inleder en ny era inom medicinen där vi kommer att få en djupare förståelse för den biologiska grunden för sjukdomar och utveckla effektivare sätt att diagnostisera, behandla och förebygga sjukdomar.

Mellan mars 1999 och juni 2000 sekvenserade de internationella medarbetarna i det mänskliga arvsmassaprojektet DNA i en takt av 1 000 baser per sekund, 7 dagar i veckan, 24 timmar om dygnet. Efter att ha slutfört arbetsutkastet till sekvensen av den mänskliga arvsmassan i juni 2000 har forskare från Human Genome Project och beräkningsexperter undersökt sekvensen för att hitta insikter. De rapporterade de första viktiga upptäckterna i tidskriften Nature den 15 februari 2001. Bland fynden fanns följande:

  • Människan har troligen bara 30 000-40 000 gener, bara dubbelt så många som en fruktfluga, och betydligt färre än de 80 000-150 000 som allmänt förutspåddes.
  • Generna är ojämnt fördelade över det genomiska landskapet; de är trängda i vissa regioner och utspridda på bred front i andra.
  • Enskilda mänskliga gener kan vanligen producera flera olika proteiner.
  • De repetitiva DNA-sekvenser som utgör en stor del av vårt genom, och som vanligen betraktas som ”skräp”, har varit viktiga för den evolutionära flexibiliteten, eftersom de har gjort det möjligt att blanda gener och skapa nya gener. Det repetitiva DNA:t kan också fylla andra viktiga funktioner och ger fascinerande insikter i historien.

Finishing the Human Genome Sequence

På grund av det enorma värdet av DNA-sekvensinformation för forskare runt om i världen, i den akademiska världen och i näringslivet, har det offentliga Human Genome Project (HGP) alltid varit engagerat i principen om fri och snabb tillgång till genomisk information genom välorganiserade, annoterade databaser. Databaser som innehåller den mänskliga genomsekvensen besöks av tiotusentals användare per dag. Under de kommande två åren kommer HGP att öka användbarheten av den mänskliga genomsekvensen för världens forskare genom att slutföra sekvenseringen så att den motsvarar projektets mångåriga mål för fullständighet och sträng noggrannhet. Mer än 40 procent av utkastet till sekvens – inklusive två av våra 24 kromosomer – har redan färdigställts till en mycket exakt form – med högst ett fel per 10 000 baser. Den färdiga sekvensen för hela genomet förväntas vara klar 2003.

Mänsklig genetisk variation

Men även om DNA-sekvensen mellan två individer till 99,9 procent är identisk, finns det fortfarande miljontals skillnader kvar. För att förstå grunden för vanliga sjukdomar med komplexa ursprung, som hjärtsjukdomar, Alzheimers sjukdom och diabetes, är det viktigt att katalogisera genetiska variationer och hur de korrelerar med sjukdomsrisken. De flesta av dessa är skillnader på en enda bokstav som kallas Single Nucleotide Polymorphisms (SNP). Med ett utkast till sekvensen av den mänskliga arvsmassan i handen har takten i upptäckten av SNP ökat dramatiskt. Under budgetåret 1999 organiserade NHGRI DNA Polymorphism Discovery Resource bestående av 450 DNA-prover som samlats in från anonyma amerikanska donatorer med olika etniska bakgrunder. NHGRI har finansierat studier som letar efter SNPs i dessa prover. Det ideella SNP-konsortiet bildades i april 1999 med målet att utveckla en högkvalitativ SNP-kartläggning av den mänskliga arvsmassan och att fritt sprida informationen. Medlemmar i konsortiet var Wellcome Trust, ett dussin företag (mestadels läkemedelsföretag), tre akademiska centra och National Institutes of Health (NIH). Detta har varit anmärkningsvärt framgångsrikt, med fem gånger fler SNP:er som bidragit till det offentliga området än vad konsortiet ursprungligen planerade. Den 22 juni hade den offentliga databasen, som fungerar som ett centralt arkiv för SNP:er, mottagit 2 972 764 bidrag från SNP:er.

Sedan förra veckan höll vi en banbrytande workshop där vi diskuterade hur vi kan ta studiet av mänsklig variation till nästa steg – att tyda variationsmönster över stora DNA-regioner (så kallade haplotyper), vilket kommer att påskynda förmågan att identifiera de ärftliga faktorerna för vanliga sjukdomar.

Med denna ökade kunskap om mänsklig variation håller man på att upptäcka den genetiska bakgrunden till olika sjukdomar, däribland diabetes. Den nyligen gjorda upptäckten av en gen — calpain-10 — vars störning bidrar till diabetes, var ett resultat av studier som kopplade diabetes till genetiska variationer i hela genomet och sedan i en specifik del av kromosom 2. Den nyupptäckta genvarianten tyder på att en tidigare okänd biokemisk process är inblandad i regleringen av blodsockernivåerna.

Genuttryck

Den nyfunna överflödet av genomisk information och teknik driver forskarna att gå bortom mönstret med att studera enskilda gener och övergå till att studera tusentals gener åt gången. Storskaliga analyser av när gener är på eller av (genuttryck) kan till exempel användas för att studera de molekylära förändringarna i tumörceller. Detta spännande nya tillvägagångssätt kombinerar rekombinant-DNA och datorchipsteknik för att framställa mikroarrayer eller DNA-chips. Klassificering av cancer på molekylär nivå ger möjlighet till en mer exakt och exakt diagnos och behandling. Intramurala forskare vid NHGRI har använt storskaliga expressionsstudier för att upptäcka genetiska signaturer som kan skilja farorna från olika typer av hudcancer och som kan skilja mellan ärftliga och sporadiska former av bröstcancer.

Löfte om nya behandlingar och förebyggande åtgärder

Med tillgång till en heltäckande bild av våra gener kommer gentester att bli allt viktigare för att bedöma individens risk för sjukdom och för att föranleda program för förebyggande åtgärder. Ett exempel på hur detta kan fungera är sjukdomen ärftlig hemokromatos (HH), en störning i järnmetabolismen som drabbar ungefär en av 200-400 amerikaner. De som lider av denna sjukdom ackumulerar för mycket järn i kroppen, vilket leder till problem som hjärt- och leversjukdomar och diabetes. Den gen som orsakar tillståndet har identifierats, vilket gör det möjligt att tidigt identifiera de personer hos vilka HH kan utvecklas. När personer i riskzonen har identifierats genom gentest kan de lätt behandlas genom att regelbundet ta bort lite blod. National Human Genome Research Institute (NGHRI) och National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) är engagerade i ett storskaligt projekt för att avgöra om det är möjligt att screena den vuxna befolkningen för denna sjukdom som i hög grad kan förebyggas.

Genetiska tester används också för att skräddarsy läkemedel så att de passar individuella genetiska profiler, eftersom läkemedel som är effektiva hos vissa människor är mindre effektiva hos andra och hos vissa orsakar allvarliga biverkningar. Dessa skillnader i läkemedelsrespons är genetiskt betingade. Att anpassa läkemedel till patientens troliga reaktion är ett lovande nytt område som kallas farmakogenomik. En nyligen publicerad publikation i tidskriften Hypertension visar till exempel hur farmakogenomik tillämpas på högt blodtryck. Forskarna fann en variation i en viss gen som påverkar hur patienter reagerar på ett vanligt förekommande läkemedel mot högt blodtryck, hydroklortiazid. Andra nyligen genomförda studier visar att läkare bör undvika att använda höga doser av en vanlig kemoterapibehandling (6-merkaptopurin) hos en liten andel barn med leukemi. Barn med en särskild form av en gen (TPMT) drabbas av allvarliga, ibland dödliga, biverkningar av läkemedlet.

Genomiken ger också bränsle till utvecklingen av nya läkemedel. Flera läkemedel som nu visar lovande resultat i kliniska prövningar är ”genbaserade” terapier, där en exakt uppskattning av de molekylära grunderna för sjukdomen styr utformningen av behandlingen. Ett av de första exemplen är Gleevec (tidigare kallat STI571), som tillverkas av Novartis för behandling av kronisk myeloisk leukemi (CML), en form av leukemi som främst drabbar vuxna. CML orsakas av ett specifikt genetiskt fel – en ovanlig sammanfogning av kromosomerna 9 och 22 som ger upphov till en onormal fusionsgen som kodar för ett onormalt protein. Det onormala fusionsproteinet stimulerar en okontrollerad tillväxt av vita blodkroppar. Novartis har utvecklat en liten molekyl som specifikt inaktiverar proteinet. I kliniska fas I-prövningar orsakade detta läkemedel dramatiskt gynnsamma reaktioner hos patienterna, samtidigt som biverkningarna var minimala. Genom att läkemedlet är inriktat på den grundläggande biokemiska abnormitet som är förknippad med denna form av cancer, i stället för att döda celler som delar sig urskillningslöst som de flesta kemoterapier gör, ger läkemedlet bättre behandlingsresultat och färre toxiska effekter på normala celler. I maj 2001 godkände FDA Gleevec för behandling av kronisk myeloisk leukemi efter en granskningstid på mindre än tre månader. Samtidigt meddelade Bayer och Millennium i januari 2001 att de utvecklat ett annat cancerläkemedel som bygger på genomik. GlaxoSmithKline testar ett nytt läkemedel för hjärtsjukdomar som härstammar från genomikerna och som är inriktat på ett protein som är involverat i fettmetabolismen. Johnson & Johnson testar ett läkemedel som riktar sig mot en receptor i hjärnan som identifierats genom genomik och som är inblandad i minne och uppmärksamhet. Human Genome Sciences har fyra pågående kliniska prövningar för att testa genbaserade läkemedelskandidater.

Framtiden för genetisk medicin

Som jag nyligen skrev i februari 2001 års nummer av Journal of the American Medical Association kommer det år 2010 att finnas prediktiva genetiska tester för många vanliga tillstånd där ingripanden kan lindra nedärvda risker; framgångsrik genterapi kommer att finnas tillgänglig för ett fåtal tillstånd; och primärvårdarna kommer att utöva genetisk medicin på daglig basis. År 2020 kommer genbaserade designade läkemedel sannolikt att finnas tillgängliga för sjukdomar som diabetes, Alzheimers sjukdom, högt blodtryck och många andra sjukdomar, cancerbehandling kommer att vara exakt inriktad på de molekylära fingeravtrycken hos vissa tumörer, genetisk information kommer att användas rutinmässigt för att ge patienterna lämplig läkemedelsbehandling och diagnosen och behandlingen av psykiska sjukdomar kommer att förändras. År 2030 förutspår jag att omfattande, genomikbaserad hälsovård kommer att bli normen, med individualiserad förebyggande medicin och tidig upptäckt av sjukdomar genom molekylär övervakning; genterapi och genbaserad terapi kommer att finnas tillgänglig för många sjukdomar.

Genisk diskriminering

Genisk information kan vara enormt värdefull för patienter och vårdgivare eftersom den kan vägleda tidig upptäckt, ingripande och förebyggande. Men som president Bush nyligen konstaterade: ”Denna kunskap om livets kod har potential att missbrukas. Arbetsgivare kan frestas att neka en anställning på grund av en persons genetiska profil. Försäkringsbolag skulle kunna använda denna information för att avslå en ansökan om försäkring eller ta ut för höga premier.”

Individen i en preliminär NIH-studie om tjocktarmscancer fick utbildning och rådgivning innan de erbjöds gentestet. När de tillfrågades om vilka faktorer som kunde få dem att ta testet uppgav den överväldigande majoriteten att de ville lära sig mer om sina barns hälsorisker och få information för att kunna styra sin egen cancerscreening. På frågan om vilka faktorer som skulle kunna få dem att avstå från att ta testet angav 10 procent att deras största bekymmer var att hantera informationen känslomässigt och 28 procent oroade sig för hur det skulle påverka familjemedlemmarna. Detta är rimliga och mycket personliga frågor. Men den största oron som 39 procent angav var att förlora sin försäkring. I en liknande studie om genetisk testning för ökad risk för bröst- och äggstockscancer uppgav en tredjedel av de personer som valde att inte delta att de gjorde det på grund av oro för genetisk diskriminering.

I en undersökning av genetiska rådgivare, som publicerades i juni 2001 års upplaga av Journal of Clinical Oncology, uppgav en överväldigande majoritet att de skulle ta ett genetiskt test baserat på en högriskfamiljehistoria för tjocktarms- eller bröst- och äggstockscancer (91 procent respektive 85 procent). Dessa yrkesverksamma vet helt klart vilket värde informationen har. Men 68 procent sa att de skulle betala för testet ur egen ficka i stället för att fakturera sitt försäkringsbolag på grund av rädsla för diskriminering. Tjugosex procent sade att de skulle använda ett alias.

Slutningsvis vill jag återigen citera president Bush, som hade helt rätt när han sade: ”Genetisk diskriminering är orättvis mot arbetstagare och deras familjer. Den är omotiverad. Att neka en frisk person anställning eller försäkring enbart på grund av ett anlag bryter mot vårt lands tro på likabehandling och individuella meriter. Tidigare har andra former av diskriminering använts för att undanhålla rättigheter och möjligheter som tillhör alla amerikaner. Precis som vi har tagit itu med diskriminering på grund av ras, kön och ålder måste vi nu förhindra diskriminering på grund av genetisk information.”

Tack, herr ordförande. Jag svarar gärna på eventuella frågor.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.