PMC

Discuție

Au fost publicate numeroase studii care raportează rezultatele crioterapiei în funcție de caracteristicile pacientului și ale tumorii, clasificate în funcție de riscul de progresie extraprostatică și de stadiul clinic. Cu toate acestea, există o lipsă de studii randomizate și majoritatea publicațiilor se bazează pe serii de cazuri care includ pacienți cu orice stadiu clinic, chiar și T3-T4 local avansat. De asemenea, studiile se referă la tratamente efectuate cu dispozitive de primă generație care au gestionat doar cinci crioprotectoare de diametru mai mare și proceduri care nu au inclus manevra Onik pentru protecția rectală, astfel încât incidența incidenței fistulei pare să fie mult mai mare decât în prezent. Un alt fapt este definirea nivelului de PSA care ar trebui utilizat ca punct de tăiere pentru a determina eșecul biochimic, neexistând un consens stabilit în mod universal, ceea ce duce la o distorsiune atunci când studiile sunt comparate. Biopsiile de urmărire și un protocol de supraveghere standard nu sunt standardizate. Doar Donnelly et al. în 2010 comunică rezultatele unui studiu randomizat care a comparat radiațiile externe versus crioterapia la pacienții cu cancer de prostată limitat la un organ, cu o perioadă de urmărire de 7 ani, dar cu un număr mic de pacienți în fiecare ramură (122 versus 122 împărțiți în cinci grupe în funcție de stadiul clinic).

Seria noastră este continuarea unei lucrări începute în 2001 și realizată în colaborare cu Biroul de Evaluare a Noilor Tehnologii Sanitare al Agenției Lain Entralgo și sponsorizată de Institutul Carlos III.

În prezent, una dintre problemele de evaluare a rezultatelor crioterapiei constă în lipsa consensului asupra valorii PSA folosit ca punct de tăiere pentru definirea criteriilor de recidivă biochimică. Niveluri de PSA de 0,1, 0,3, 0,4 și 0,5 ng/mL au fost stabilite ca fiind criterii de recidivă biochimică în comparație cu prostatectomia radicală. Având în vedere că crioterapia este o procedură interstițială, are mai mult sens o comparație cu radioterapia. Acesta este motivul pentru care definiția recidivei biochimice a Societății Americane de Radiologie Terapeutică și Oncologie (ASTRO) pare mai adecvată, folosind criteriul Phoenix (nadirul PSA +2 ng/mL) ca prag pentru definirea recidivei biochimice.

Imediat după tratament nivelurile serice de PSA pot apărea din cauza eliberării intracelulare de PSA prin necroză. Valoarea nadirului este în general atinsă după trei luni. Este posibil ca nivelurile să nu scadă până la niveluri nedetectabile prin persistența țesutului prostatic periuretral viabil.

În seria noastră, determinarea de rutină a PSA a fost evaluată la fiecare trei luni timp de 2 ani; la fiecare 6 luni până la 5 ani și, ulterior, anual, pe termen nelimitat.

S-a demonstrat că, cu cât valorile scăzute ale PSA sunt atinse, cu atât este mai mică probabilitatea de rezultate pozitive ale biopsiei și de creștere a PSA la urmărire. Biopsiile de control trebuie efectuate la cel puțin 6 luni după procedură pentru a reduce efectul inflamației asupra glandei. Indicația biopsiei de urmărire nu este bine stabilită. Ratele biopsiilor pozitive în grupul biopsiat pe baza suspiciunii de eșec al tratamentului din cauza creșterii PSA au fost mai mari decât în cazul celor în absența recidivei biochimice (38,4% față de 15,4%) . Valorile crescute ale PSA înainte de tratament și stadiul clinic au fost asociate cu rezultate pozitive la biopsie .

În seria noastră biopsiile protocolizate sunt programate la 6, 12 și 24 de luni și la 5 ani și, eventual, în caz de creștere bruscă a nivelului PSA. Această schemă a fost aplicată exclusiv în primele 50 de cazuri. Ulterior, și având în vedere caracterul prospectiv al studiului, biopsia a fost efectuată la 6, 12 și 24 de luni până la numărul de cazuri 85 (78,7%). Datele obținute în seria noastră au fost în mod repetat negative atunci când valorile PSA au fost menținute sub nivelul stabilit pentru eșecul biochimic. Dovezile științifice, absența unor rezultate pozitive pentru adenocarcinom la biopsii în absența recidivei biochimice și riscul derivat din realizarea biopsiei transrectale ne-au obligat să modificăm criteriile de biopsie. De fapt, singurul caz de fistulă rectouretrală din seria noastră, s-a petrecut ulterior biopsiei transrectale de 24 de luni, fără semne de recidivă biochimică și absența malignității în probele trimise la anatomopatolog. Până în acest moment, rata de biopsie negativă a fost de 94,1%, chiar și în prezența pacienților cu recidivă biochimică. Așa cum s-a descris anterior, 5 pacienți sunt menținuți sub supraveghere pentru că prezintă criterii de recidivă biochimică, negativitate la biopsia de prostată și absența bolii la distanță, coroborate cu o cinetică lentă a PSA și un timp de dublare a PSA lung (>24 luni). În prezent, biopsiile sunt efectuate doar în cazul creșterii PSA .

Credeam că biopsia transrectală ar trebui să fie efectuată doar pentru a confirma existența recidivei locale, după ce a fost stabilită recidiva biochimică.

Conform recomandărilor Ghidului Asociației Europene de Urologie (EAU 2012), potențialii candidați pentru criochirurgie ar fi pacienții cu risc scăzut de progresie (PSA < 10 ng/mL, <T2a, sau Gleason <6) sau cu risc intermediar (PSA > 10 ng/mL sau Gleason 7, sau stadiul >T2b). Crioablația prostatei este recunoscută ca fiind o procedură minim invazivă, neexperimentală și o opțiune fezabilă pentru tratament.

Pentru Asociația Americană de Urologie (AUA, actualizată în 2010) este figurată ca o opțiune în boala limitată la organe, la orice grad, care arată absența bolii metastatice și, de preferință, cu risc intermediar. De asemenea, se recomandă limfadenectomia prealabilă sau tratamentul multimodal dacă riscul de afectare limfatică este mai mare de 25% conform nomogramelor stabilite (de exemplu, tabelele Partin) prin PSA > 20 ng/mL sau Gleason 8-10.

Crioterapia primară este un posibil tratament alternativ pentru cancerul de prostată. Este o „opțiune” recunoscută și acceptată de ghidurile AUA și EAU (Ghidurile din 2013: Grad de recomandare: C) pentru tratamentul cancerului de prostată localizat. Ar putea fi indicată la pacienții cu risc scăzut de boală extracapsulară, dar cu risc chirurgical ridicat, inapți pentru intervenție chirurgicală sau cu o speranță de viață mai mică de zece ani. Pacienții cu o speranță de viață mai mare de zece ani ar trebui să fie informați că sunt disponibile date minime privind rezultatele pe termen lung pentru controlul cancerului la 10 și 15 ani. De asemenea, ar trebui să fie luată în considerare la pacienții care doresc o terapie minim invazivă pentru cancerul de prostată cu risc intermediar. Cu toate acestea, pacienții care nu sunt candidați buni pentru intervenție chirurgicală prin comorbiditate asociată, obezitate, intervenție chirurgicală pelvină anterioară sau negativ la semnarea consimțământului informat, contraindicații pentru radioterapie (radioterapie anterioară pentru cancer rectal, pelvis îngust sau boală inflamatorie intestinală) prin antecedentele lor pot fi candidați pentru tratamentul cu criochirurgie, indiferent de risc, chiar presupunând posibilitatea unui al doilea tratament sau a unor terapii combinate necesare.

Compararea modalităților de tratament din cancerul de prostată este complicată de absența unor criterii uniforme de definire a rezultatelor în ceea ce privește recidiva biochimică, de lipsa studiilor randomizate, toate datele disponibile fiind retrospective, rapoarte ale unui singur centru, și, de asemenea, din cauza unei prejudecăți inerente în selecția pacienților. Un alt factor de care trebuie ținut cont este faptul că tehnicile și dozele, în special în radioterapie, s-au schimbat de-a lungul perioadelor de timp, iar comparația între cohortele istorice este dificilă din acest punct de vedere.

În comparație cu tratamentele invazive, rețineți că pacienții care sunt candidați pentru proceduri ablative precum crioterapia sunt mai în vârstă decât pacienții apți pentru prostatectomia radicală (RP). În seria noastră, vârsta mediană a fost de 72 de ani, fiind cohorte de chirurgie destul de tinere, în jur de 63 de ani . Un singur studiu realizat de Gould în 1999 a comparat crioterapia cu RP; a fost o serie scurtă de pacienți și rezultatele au fost definite în termeni de PSA după 6 luni, obținându-se în cohorta de crioterapie un PSA 0 în 66,7% din cazuri, comparativ cu 48,2% în grupul de chirurgie radicală. Pacienții cu PSA mai mic de 10 au avut mai multe șanse de succes. Acest studiu are mai multe prejudecăți în ceea ce privește selecția pacienților de către chirurg și numărul mic de pacienți.

Supravegherea activă este o opțiune la pacienții cu risc scăzut, cu date de urmărire disponibile de mai puțin de doi ani. Cea mai mare cohortă realizată de Klotz et al. cu 450 de pacienți cu stadiu clinic T1c sau T2a, PSA < 10 ng/mL au fost înrolați cu un scor Gleason general <6 (PSA < 15), pacienții >70 de ani având un scor Gleason <7 (3 + 4). La o urmărire mediană de 6,8 ani, supraviețuirea generală la 10 ani a fost de 68%. La 10 ani, supraviețuirea specifică bolii a fost de 97,2%, cu 62% dintre bărbați încă în viață sub supraveghere activă. 30% dintre pacienți au fost supuși unui tratament radical; 48% pentru un timp de dublare a PSA <3 ani; și 27% pentru progresia scorului Gleason, restul de 10% schimbând tratamentul din cauza preferințelor personale. Supraviețuirea globală variază între serii și timpul de urmărire de la 70 la 100%. Eșecul biochimic după tratament la pacienții care au fost supuși unui tratament activ a fost de 13% .

Cele mai recente serii de RP pentru cancerul de prostată cu risc scăzut și intermediar (ghidurile EUA) arată rate de supraviețuire fără PSA la 10 ani între 60 și 65% și supraviețuire specifică cancerului la 10 ani de 94 până la 97% cu o perioadă de urmărire de 53 până la 153 de luni. Pentru cancerul de prostată cu risc ridicat, rata de eșec PSA raportată rămâne la 44% și 53% la 5 și, respectiv, 10 ani. D’Amico et al. au constatat un risc de 50% de eșec al PSA la 5 ani după RP . Spahn et al. au publicat cea mai mare serie chirurgicală multicentrică de până acum, incluzând 712, și au raportat un CSS de 90% și 85% la 10 și, respectiv, 15 ani de urmărire.

Rezultatele radioterapiei și ale IMRT sunt dificil de comparat din cauza criteriilor diferite de recidivă biochimică. Supraviețuirea biochimică estimată fără boală la 10 ani raportată în fiecare grup de risc a fost de 84-70% pentru pacienții cu risc scăzut, 76%-57% pentru pacienții cu risc intermediar și 55%-41% pentru pacienții cu risc ridicat. Rezultatele la risc intermediar și la risc ridicat variază, de asemenea, în funcție de tratamentul adjuvant și neoadjuvant cu o deprivare androgenică pe termen scurt sau lung.

Datele recente sugerează un rezultat echivalent în ceea ce privește BPFS în comparație cu EBRT cu doză mare (HD-EBRT). Într-o analiză retrospectivă a unor serii moderne, au fost raportate rate BPFS de 85,8%, 80,3% și 67,8% la bărbații cu cancer de prostată cu risc scăzut, cu risc intermediar și, respectiv, cu risc ridicat, după o perioadă medie de urmărire de 9,43 ani .

Donnelly et al. au publicat în 2010 un studiu randomizat care a comparat bărbații cu cancer de prostată localizat tratați cu EBRT față de criochirurgie . Deși eșantionul a fost destul de mic (n = 244), cu o durată medie de urmărire de 100 de luni, autorii nu pot exclude inferioritatea criochirurgiei în comparație cu EBRT la 36 de luni. Progresia bolii la 36 de luni a fost observată la 23,9% dintre bărbații din brațul cu crioablație și la 23,7% dintre bărbații din brațul cu radioterapie. Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește supraviețuirea generală sau specifică bolii. La 36 de luni, mai mulți pacienți din brațul de radioterapie au avut o biopsie pozitivă la cancer (28,9%) în comparație cu pacienții din brațul de crioablație (7,7%).

Nu au existat studii randomizate care să compare brahiterapia cu alte modalități de tratament curativ, iar rezultatele se bazează pe serii de cazuri non-randomizate. S-a raportat că BPFS după 5 și 10 ani variază de la 71% la 93% și, respectiv, de la 65% la 85%, cu o perioadă mediană de urmărire cuprinsă între 36 și 120 de luni.

Donnelly et al.’s group also compared series of radical surgery, external beam radiation therapy (EBRT), and brachytherapy with dates of cryosurgery series in medium and high-risk patients. five-year BPFS in medium-risk rates was 37-97% for RP, 26-60% for EBRTs and 66-82% for brachytherapy. În cazul cancerului cu risc ridicat, BPFS scade la 16-61% în cazul riscului scăzut, 19-25% în cazul EBRT și 40-65% în cazul grupurilor de brahiterapie. Cu aceste rezultate, autorii au concluzionat că eficacitatea criochirurgiei pare a fi superioară EBRT pentru pacienții cu risc moderat și ridicat, iar datele au fost comparabile în seria lor cu prostatectomia radicală și brahiterapia atât pentru pacienții cu risc mediu, cât și pentru cei cu risc ridicat. În acest studiu, definiția recidivei biochimice a variat între serii.

Radioterapia pare să afecteze funcția erectilă într-o măsură mai mică decât chirurgia . Ratele de probabilitate la un an pentru menținerea funcției erectile au fost de 0,76 după brahiterapie, 0,60 după brahiterapie + iradiere externă, 0,55 după iradiere externă, 0,34 după prostatectomie radicală cu economisire de nervi și 0,25 după prostatectomie radicală standard. Atunci când au fost selectate studii cu mai mult de 2 ani de urmărire (adică excluzând brahiterapia), ratele au devenit 0,60, 0,52, 0,25 și, respectiv, 0,25 . A fost demonstrat un risc crescut de tumori maligne induse de radiații ale rectului și vezicii urinare în urma EBRT .

În ceea ce privește calitatea vieții, există mai multe studii care compară chirurgia cu crioterapia pentru cancerul de prostată localizat. Bărbații tratați cu crioterapie și brahiterapie au raportat simptome urinare mai mari în comparație cu RP . Bărbații tratați cu brahiterapie au rezultate mai bune în ceea ce privește funcția erectilă. Din momentul în care a fost aplicată, prostatectomia asistată de robot nu a demonstrat avantaje semnificative în ceea ce privește rezultatele funcționale în comparație cu abordurile deschise. Un studiu prospectiv care a comparat prostatectomia radicală deschisă, laparoscopică și robotică, brahiterapia și crioterapia a fost publicat recent . 719 pacienți de la o singură instituție au fost evaluați la 1, 3 și 6 luni după tratament. Bărbații tratați cu brahiterapie și criochirurgie au fost mai în vârstă și au avut mai multe comorbidități. În urma acestei analize pe termen scurt au constatat că crioterapia are un impact negativ asupra funcției urinare la o lună, comparativ cu brahiterapia, dar acest efect dispare la 3 și 6 luni; simptomele iritative și obstructive au fost mai mari la pacienții cu brahiterapie. Pacienții cu crioterapie au avut cele mai proaste rezultate în ceea ce privește funcția sexuală în comparație cu toate celelalte tratamente, dar funcția inițială a fost, de asemenea, mai scăzută.

În seria noastră, urmărirea depășește 10 ani la douăzeci de pacienți și mai mult de jumătate au o monitorizare de până la cinci ani; cu toate acestea, supraviețuirea fără recidivă biochimică rămâne ridicată. BPFS pentru pacienții cu risc scăzut este de 96,4%, iar pentru pacienții cu risc intermediar ajunge la 91,2%, fără diferențe semnificative statistic între ei. Pentru pacienții cu risc ridicat, datele sunt favorabile (62,2%) și diferențele sunt semnificative. La nivel global, BPFS este de 86,4% fără a se observa diferențe semnificative din punct de vedere statistic atunci când se calculează BPFS incluzând tratamentele de salvare pentru recidiva biochimică (BPFS 88,1%).

Aceste date sunt comparabile cu cele publicate în literatura de specialitate și folosind criterii similare pentru recidivă și rezultate mai lungi de 5 ani. Cohen et al. în 2008 a raportat 370 de pacienți cu o durată mediană de urmărire de 147 ± 33 de ani și cu rezultate ale BPFS de 80%, 74% și 46% pentru tumorile cu risc scăzut, intermediar și, respectiv, ridicat. În 2010, Donnelly et al. au prezentat 117 pacienți urmăriți până la 7 ani, cu un BPFS global de 73%. Dhar et al. (Registrul CEI) au prezentat 4693 de pacienți cu mai mult de 5 ani de urmărire și o BPFS de 75% înainte de criteriile actuale de recurență (ASTRO = 3 creșteri consecutive ale PSA după nadirul post-tratament). Alte serii ca cea a lui Bahn (7 ani de urmărire) , Prepelica et al. (6 ani de urmărire) comunică date similare privind BPFS, dar cu criterii ASTRO; BPFS pentru Prepelica a fost de 82% și 92%, 89% și 89% pentru risc scăzut, intermediar și, respectiv, ridicat, conform lui Bahn.

Seria noastră a inclus doar cazuri de boală limitată la organe, cu excepția a două cazuri clasificate ca T3a. Indicația în cazurile extracapsulare a fost făcută de existența unui neoplasm abdominal anterior tratat cu radioterapie și chimioterapie și speranța de viață mai mică de 5 ani. În literatura de specialitate există referiri la serii care includ cazuri T3a și T3b cu înghețarea veziculelor seminale , cu rezultate acceptabile. În seria noastră, ambii pacienți au prezentat o cinetică PSA și criterii de recidivă biochimică care confirmă boala metastatică. Aceștia au început tratamentul ADT cu un bun control al bolii. În ambele cazuri, decesul a survenit din cauze care nu au legătură cu cancerul de prostată.

Volumul prostatei este un alt factor care trebuie luat în considerare. Volumele mai mari de 45-50 cc. contraindică crioterapia, așa cum afirmă Onik, deoarece atunci zone ale glandei ar putea fi în afara razei de acțiune a diametrului bilelor de gheață și a efectului letal al frigului și, de asemenea, ar exista o interferență cu pubisul. Necesitatea unui număr mai mare de criosonde și a unor gradienți de temperatură mai mari va provoca leziuni tisulare la cei interpuși între două criosonde cu consecința afectării efectului dorit.

Ghidurile clinice ale EAU și AUA se referă la volumul maxim recomandat al prostatei, 40 ml și respectiv 45 cc, recomandând utilizarea terapiei hormonale pentru scăderea volumului glandei . În seria noastră, mediana până la diagnostic a fost de 33 cc, IC 95% 34, 13-40,13. În 19 cazuri volumul a fost mai mare de 45 cc, începând ADT pentru o perioadă nu mai mare de 6 luni. Volumul median la momentul tratamentului a fost de 31 cc cu 95% CI 30, 15-35,17. Scăderea volumului la limite mai mici de 45 cc a avut loc în 11 cazuri.

În 17 cazuri au fost efectuate trei cicluri complete de congelare-dezghețare, 8 (7,4%) din cauza unui volum al prostatei mai mare de 45 cc, iar în 9 ocazii pentru prostate cu diametrul longitudinal mai mare de 35 mm, asociate și cu manevra „pull back”. Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește BPFS între pacienții tratați cu două cicluri și cei tratați cu un al treilea ciclu, mobilizarea crioprotectoarelor în mod independent.

De fapt, nu există contraindicații absolute pentru realizarea criochirurgiei, cu excepția diatezei hemoragice și a fistulelor rectale (boli inflamatorii intestinale etc.). Rezecția transuretrală a prostatei (TURP) este o contraindicație relativă; aceasta este asociată cu un risc semnificativ mai mare de descuamare uretrală din cauza dificultății de coaptare a dispozitivului de încălzire a uretrei. Pacienții cu simptome obstructive anterioare ale tractului urinar inferior au un risc mai mare de obstrucție urinară după tratament. Existența unui lob mediu semnificativ al prostatei necesită un tratament anterior înainte de criochirurgie, deoarece acesta va fi întotdeauna în afara razei de acțiune a bilei de gheață prin localizare anatomică. În studiul nostru, pacienții cu un lob mediu detectat prin ecografie au fost respinși pentru tratament. Intervențiile chirurgicale pelviene și uretrale anterioare care pot perturba anatomia au contraindicat, de asemenea, tehnica, deși, conform literaturii de specialitate, nu într-un mod absolut. În aceste cazuri, a fost sugerată realizarea unei uretrocistoscopii pentru a evalua integritatea uretrei asigurând plasarea corectă a cateterului de încălzire uretrală. În seria noastră, niciun pacient nu a avut o intervenție chirurgicală uretrală anterioară.

Constatările patologice la biopsiile de prostată după crioablație includ necroză, fibroză, hialinizare, microcalcificări, inflamație, hemoragie stromală, hiperplazie a celulelor bazale și metaplazie tranzițională și scuamoasă, în funcție de timpul scurs între crioablație și biopsia de control, precum și o creștere a vascularizării stromei. S-a constatat chiar și un anumit grad de regenerare glandulară, care uneori poate ajunge până la 60% din totalul materialului trimis spre studiu . Acest fapt, în plus față de conservarea glandelor periuretrale, ar justifica o creștere progresivă a PSA până la un anumit nivel de stabilizare, dar inferior criteriilor de recidivă biochimică.

Toate aceste leziuni descrise și un efect indus de frig nu limitează utilizarea repetată a crioterapiei. Eșecurile, prin recidivă tumorală, pot fi tratate cu noi ședințe. Nu se observă interferențe cu alte modalități terapeutice: tratament hormonal sau radioterapie. Mai mult, zonele necrotice induse de îngheț sunt înconjurate de zone hiperemice care probabil potențează efectul acestor tratamente.

În seria noastră am tratat șase cazuri cu un al doilea tratament de salvare. Este demn de remarcat faptul că 4 dintre ele sunt incluse în primele cazuri tratate. Cazurile 1, 2 și 12 au fost făcute înainte ca manevra rectală Onik să fie bine stabilită. Așa cum este descris în literatura de specialitate, cea mai mare incidență a complicațiilor și cele mai proaste rezultate apar în seriile publicate înainte de dezvoltarea acestei manevre. O creștere a ratei complicațiilor nu a fost apreciată după tratamentele de salvare și toate cazurile sunt lipsite de recidivă biochimică cu o urmărire maximă (132 de luni) în primul și al doilea caz din studiu.

Biblioteca Cochrane în recenzia sa privind crioablația prostatei (Cochrane reviews: Cryotherapy for Localized Prostate Cancer n = 1483) a raportat o rată de incontinență care a variat de la 1,3% la 19%, o rată de disfuncție erectilă de la 47% la 100%, obstrucție de la 2% la 55% și fistule de la 0% la 2%. Ratele mai mari de obstrucție și incontinență sunt observate în seriile mai vechi, care utilizează tehnologia de primă generație, cinci crioprotectoare și absența hidrodistensiei prostato-rectale. Evoluția procedurii a îmbunătățit aceste rate. Ghidul EUA din 2013 descrie rate de complicații de disfuncție erectilă la aproximativ 80% dintre pacienți, descuamare tisulară la aproximativ 3%, incontinență la 4,4%, dureri pelviene la 1,4% și retenție urinară la aproximativ 2% (6-11). Dezvoltarea fistulei este de obicei rară, fiind <0,2% în seriile moderne. Aproximativ 5% din totalul pacienților necesită rezecția transuretrală a prostatei (TURP) pentru obstrucție infravezicală.

Datele seriei noastre reflectă o rată de 5,6% incontinență, disfuncție erectilă de 98,1%, indiferent de prezența acesteia înainte de tratament, obstrucție urinară la 1,9% și fistule la 0,9%, cu o supraviețuire specifică cancerului de 98,1%. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele publicate în literatura de specialitate.

.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.