Mărturia lui Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Testamentul lui Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Director, Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman
Institutul Național de Sănătate

În fața Comisiei pentru Sănătate, Educație, Muncă și Pensii
Senatul Statelor Unite

25 iulie 2001

Domnul. Președinte și membri ai comisiei, este o plăcere să mă aflu astăzi aici pentru a discuta despre recentele progrese științifice în domeniul geneticii care vor duce la îmbunătățirea sănătății și la dezvoltarea de terapii pentru tratarea și prevenirea unor boli devastatoare. În primul rând, aș dori să mulțumesc comisiei, și în special dumneavoastră, domnule președinte, pentru sprijinul ferm acordat Proiectului privind genomul uman și pentru angajamentul dumneavoastră de a vă asigura că progresele în înțelegerea noastră sunt folosite pentru a îmbunătăți sănătatea cetățenilor noștri și nu pentru a face rău. Astăzi aș dori să-mi concentrez comentariile asupra marii promisiuni pe care cercetarea genetică o are pentru noi toți și asupra potențialului obstacol pe care discriminarea genetică îl reprezintă pentru realizarea acestei promisiuni.

Secvența genomului uman

Anul trecut, oamenii de știință din cadrul Proiectului Genomului uman și-au încununat realizările din ultimul deceniu cu o piatră de hotar istoricăf – citirea inițială completă a textului cărții noastre de instrucțiuni genetice. Această carte este scrisă într-un limbaj digital elegant, folosind un alfabet simplu de patru litere, în care fiecare literă reprezintă o bază chimică, abreviată A, C, G sau T. În prezent, peste 95 la sută din cele 3,1 miliarde de baze ale genomului uman sunt disponibile în mod liber în baze de date publice. Acesta este un pas impresionant către o viziune cuprinzătoare asupra elementelor esențiale ale vieții umane, o perspectivă care inaugurează o nouă eră în medicină, în care vom avea o înțelegere mai profundă a bazelor biologice ale bolilor și vom dezvolta modalități mai eficiente de a diagnostica, trata și preveni bolile.

Între martie 1999 și iunie 2000, colaboratorii internaționali din cadrul Proiectului Genomului Uman au secvențiat ADN-ul cu o rată de 1000 de baze pe secundă, 7 zile pe săptămână, 24 de ore pe zi. După ce au finalizat proiectul de lucru al secvenței genomului uman în iunie 2000, oamenii de știință din cadrul Proiectului Genomului Uman și experții în informatică au cercetat secvența în căutarea unor informații. Aceștia au raportat primele descoperiri cheie în numărul din 15 februarie 2001 al revistei Nature. Printre constatări se numărau următoarele:

  • Este probabil ca oamenii să aibă doar 30.000 până la 40.000 de gene, doar de două ori mai multe decât o muscă de fructe și mult mai puține decât cele 80.000 până la 150.000 care fuseseră prezise pe scară largă.
  • Genele sunt distribuite inegal în peisajul genomic; ele sunt înghesuite în unele regiuni și larg răspândite în altele.
  • Genele umane individuale sunt în mod obișnuit capabile să producă mai multe proteine diferite.
  • Secvențele repetitive de ADN care alcătuiesc o mare parte din genomul nostru și care sunt în mod obișnuit considerate „junk”, au fost importante pentru flexibilitatea evolutivă, permițând ca genele să fie amestecate și să fie create altele noi. ADN-ul repetitiv poate îndeplini, de asemenea, alte funcții importante și oferă o perspectivă fascinantă asupra istoriei.

Finalizarea secvenței genomului uman

Datorită valorii enorme a informațiilor privind secvențele de ADN pentru cercetătorii din întreaga lume, din mediul universitar și din industrie, proiectul public Human Genome Project (HGP) s-a angajat întotdeauna să respecte principiul accesului liber și rapid la informațiile genomice prin intermediul unor baze de date bine organizate și adnotate. Bazele de date care găzduiesc secvența genomului uman sunt vizitate de zeci de mii de utilizatori pe zi. În următorii doi ani, HGP va spori utilitatea secvenței genomului uman pentru cercetătorii din întreaga lume, finalizând secvențierea pentru a corespunde obiectivelor de lungă durată ale proiectului în ceea ce privește exhaustivitatea și acuratețea riguroasă. Mai mult de 40 la sută din proiectul de secvență – inclusiv doi dintre cei 24 de cromozomi ai noștri – a fost deja finalizat într-o formă extrem de precisă – care nu conține mai mult de o eroare la 10.000 de baze. Secvența finalizată pentru întregul genom este așteptată până în 2003.

Variația genetică umană

În timp ce secvența ADN între doi indivizi oarecare este identică în proporție de 99,9 la sută, acest lucru lasă totuși milioane de diferențe. Pentru a înțelege bazele unor boli comune cu origini complexe, cum ar fi bolile de inimă, boala Alzheimer și diabetul, este important să se catalogheze variațiile genetice și modul în care acestea se corelează cu riscul de boală. Cele mai multe dintre acestea sunt diferențe de o singură literă, denumite polimorfisme nucleotidice unice (SNP). Având la îndemână o schiță a secvenței genomului uman, ritmul de descoperire a SNP-urilor a crescut dramatic. În anul fiscal 1999, NHGRI a organizat Resursa de descoperire a polimorfismelor ADN constând în 450 de probe de ADN colectate de la donatori americani anonimi cu origini etnice diverse. NHGRI a finanțat studii care caută SNP-uri în aceste eșantioane. Consorțiul SNP, organizație non-profit, a luat ființă în aprilie 1999, cu scopul de a dezvolta o hartă SNP de înaltă calitate a genomului uman și de a difuza gratuit aceste informații. Printre membrii consorțiului se numără Wellcome Trust, o duzină de companii (majoritatea companii farmaceutice), trei centre academice și National Institutes of Health (NIH). Acest lucru a avut un succes remarcabil, contribuind la domeniul public de cinci ori mai multe SNP-uri decât a planificat inițial consorțiul. Până la data de 22 iunie, baza de date publică care servește ca depozit central pentru SNP-uri a primit 2.972.764 de contribuții SNP.

Săptămâna trecută, am organizat un atelier de lucru de referință pentru a discuta despre trecerea studiului variației umane la următorul pas – descifrarea modelelor de variație în regiuni mari de ADN (numite haplotipuri), ceea ce va accelera foarte mult capacitatea de a identifica factorii ereditari în bolile comune.

Cu aceste cunoștințe sporite despre variația umană, se descoperă bazele genetice ale diferitelor boli, inclusiv ale diabetului. Descoperirea recentă a unei gene — calpaina-10 — a cărei perturbare contribuie la diabet, a rezultat în urma unor studii care au legat diabetul de variații genetice în întregul genom și apoi într-o anumită parte a cromozomului 2. Varianta de genă nou descoperită sugerează că un proces biochimic necunoscut până acum este implicat în reglarea nivelului de zahăr din sânge.

Expresia genelor

Abordanța nou descoperită a informațiilor genomice și a tehnologiei îi propulsează pe oamenii de știință să depășească tiparul studierii genelor individuale și să treacă la studiul a mii de gene la un moment dat. Analizele pe scară largă ale momentului în care genele sunt activate sau dezactivate (expresia genică) pot fi folosite, de exemplu, pentru a studia modificările moleculare din celulele tumorale. Această nouă abordare interesantă combină tehnologiile de ADN recombinant și de cipuri de calculator pentru a produce microrețele sau cipuri de ADN. Clasificarea cancerului la nivel molecular oferă posibilitatea unui diagnostic și a unui tratament mai exact și mai precis. Cercetătorii intramurali de la NHGRI au folosit studii de expresie pe scară largă pentru a descoperi semnături genetice care pot distinge pericolele de diferite cancere de piele și care pot distinge între formele ereditare și sporadice ale cancerului de sân.

Promisiuni pentru noi tratamente și prevenție

După disponibilitatea unei viziuni cuprinzătoare a genelor noastre, testele genetice vor deveni din ce în ce mai importante pentru evaluarea riscului individual de îmbolnăvire și pentru declanșarea unor programe de prevenire. Un exemplu despre cum ar putea funcționa acest lucru se referă la boala hemocromatoza ereditară (HH), o tulburare a metabolismului fierului care afectează aproximativ unul din 200 până la 400 de americani. Cei care suferă de această afecțiune acumulează prea mult fier în organism, ceea ce duce la probleme precum boli de inimă și de ficat și diabet. Gena care cauzează această afecțiune a fost identificată, permițând identificarea timpurie a celor la care se poate dezvolta HH. Odată ce persoanele cu risc sunt identificate prin teste genetice, acestea pot fi tratate cu ușurință prin eliminarea periodică a unei părți din sânge. Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman (National Human Genome Research Institute – NGHRI) și Institutul Național pentru Inimă, Plămâni și Sânge (National Heart, Lung and Blood Institute – NHLBI) sunt implicați într-un proiect pe scară largă pentru a determina fezabilitatea depistării populației adulte pentru această afecțiune foarte ușor de prevenit.

Testările genetice sunt, de asemenea, folosite pentru a adapta medicamentele la profilurile genetice individuale, deoarece medicamentele care sunt eficiente la unele persoane sunt mai puțin eficiente la altele și, la unele, provoacă efecte secundare severe. Aceste diferențe în răspunsul la medicamente sunt determinate genetic. Personalizarea medicamentelor în funcție de răspunsul probabil al unui pacient este un nou domeniu promițător cunoscut sub numele de farmacogenomică. De exemplu, o publicație recentă în revista Hypertension a arătat cum se aplică farmacogenomica în cazul hipertensiunii arteriale. Cercetătorii au descoperit o variație într-o anumită genă care afectează modul în care pacienții răspund la un medicament pentru hipertensiune arterială utilizat în mod obișnuit, hidroclorotiazida. Alte studii recente arată că medicii ar trebui să evite utilizarea unor doze mari dintr-un tratament chimioterapeutic obișnuit (6-mercaptopurina) la o mică proporție de copii cu leucemie. Copiii cu o anumită formă a unei gene (TPMT) suferă efecte secundare grave, uneori fatale, din cauza acestui medicament.

Genomica alimentează, de asemenea, dezvoltarea de noi medicamente. Mai multe medicamente care prezintă acum rezultate promițătoare în studiile clinice sunt terapii „bazate pe gene”, în care o apreciere exactă a bazelor moleculare ale bolii ghidează proiectarea tratamentului. Unul dintre primele exemple este Gleevec (denumit anterior STI571), produs de Novartis pentru tratarea leucemiei mielogene cronice (LMC), o formă de leucemie care afectează în principal adulții. LMC este cauzată de un defect genetic specific – o îmbinare neobișnuită a cromozomilor 9 și 22 care produce o genă de fuziune anormală care codifică o proteină anormală. Proteina de fuziune anormală stimulează creșterea necontrolată a celulelor albe din sânge. Novartis a conceput o mică moleculă care inactivează în mod specific această proteină. În studiile clinice de fază I, acest medicament a provocat răspunsuri extrem de favorabile la pacienți, în timp ce efectele secundare au fost minime. Prin faptul că vizează anomalia biochimică fundamentală asociată cu această formă de cancer, în loc să ucidă fără discriminare celulele care se divid, așa cum face majoritatea chimioterapiei, medicamentul oferă rezultate mai bune ale tratamentului și mai puține efecte toxice asupra celulelor normale. În mai 2001, FDA a aprobat Gleevec pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice, după un timp de examinare de mai puțin de trei luni. Între timp, Bayer și Millennium au anunțat dezvoltarea unui alt medicament împotriva cancerului născut din genomică în ianuarie 2001. GlaxoSmithKline testează un nou medicament derivat din genomică pentru bolile de inimă care vizează o proteină implicată în metabolismul grăsimilor. Johnson & Johnson testează un medicament care țintește un receptor cerebral identificat prin genomică și implicat în memorie și atenție. Human Genome Sciences are patru studii clinice în curs de desfășurare pentru testarea medicamentelor candidate bazate pe gene.

Viitorul medicinei genetice

Așa cum am scris recent în numărul din februarie 2001 al Journal of the American Medical Association, până în anul 2010, vor exista teste genetice predictive pentru multe afecțiuni comune în care intervențiile pot atenua riscul moștenit; terapia genetică de succes va fi disponibilă pentru un mic set de afecțiuni; iar furnizorii de asistență medicală primară vor practica medicina genetică în fiecare zi. Până în anul 2020, este probabil ca medicamentele de concepție genetică să fie disponibile pentru afecțiuni precum diabetul, boala Alzheimer, hipertensiunea arterială și multe alte afecțiuni; tratamentul cancerului va viza cu precizie amprentele moleculare ale anumitor tumori; informațiile genetice vor fi utilizate în mod obișnuit pentru a oferi pacienților un tratament medicamentos adecvat; iar diagnosticul și tratamentul bolilor mintale vor fi transformate. Până în anul 2030, prevăd că asistența medicală cuprinzătoare, bazată pe genomică, va deveni norma, cu medicină preventivă individualizată și detectarea timpurie a bolilor prin supraveghere moleculară; terapia genetică și terapia bazată pe gene vor fi disponibile pentru multe boli.

Discriminare genetică

Informațiile genetice pot fi extrem de valoroase pentru pacienți și furnizori, deoarece pot ghida detectarea timpurie, intervenția și prevenirea. Dar, așa cum a remarcat recent președintele Bush, „această cunoaștere a codului vieții are potențialul de a fi abuzată. Angajatorii ar putea fi tentați să refuze un loc de muncă pe baza profilului genetic al unei persoane. Companiile de asigurări ar putea folosi aceste informații pentru a refuza o cerere de acoperire sau pentru a percepe prime excesive.”

Individuiții dintr-un studiu preliminar al NIH privind cancerul de colon au primit educație și consiliere înainte de a li se oferi testul genetic. Atunci când au fost întrebați ce factori i-ar putea determina să facă testul, majoritatea covârșitoare a declarat că doreau să afle despre riscurile de sănătate ale copiilor lor și să obțină informații care să îi ajute să se ghideze în propria lor depistare a cancerului. Când au fost întrebați ce factori i-ar putea determina să nu facă testul, 10% au indicat că cea mai mare îngrijorare a lor a fost gestionarea emoțională a informațiilor, iar 28% au fost îngrijorați de efectul asupra membrilor familiei. Acestea sunt probleme de îngrijorare rezonabile și foarte personale. Dar, preocuparea numărul unu citată de 39 la sută a fost pierderea asigurării. Într-un studiu similar care a implicat testarea genetică pentru riscul crescut de cancer mamar și ovarian, o treime din persoanele care au optat să nu participe au declarat că au făcut acest lucru din cauza îngrijorării lor cu privire la discriminarea genetică.

Într-un sondaj efectuat în rândul consilierilor genetici, publicat în ediția din iunie 2001 a Journal of Clinical Oncology, o majoritate covârșitoare a indicat că ar face un test genetic bazat pe istoricul familial de risc ridicat pentru cancerul de colon sau cancerul mamar/ovarian (91 la sută și, respectiv, 85 la sută). Acești profesioniști cunosc în mod clar valoarea informațiilor. Însă, 68 la sută dintre ei au declarat că ar plăti din buzunar pentru testare, în loc să factureze asiguratorul lor, din cauza fricii de discriminare. Douăzeci și șase la sută au spus că ar folosi un pseudonim.

În concluzie, aș dori să îl citez din nou pe președintele Bush, care a avut dreptate când a spus: „Discriminarea genetică este nedreaptă față de lucrători și familiile lor. Este nejustificată. A refuza angajarea sau asigurarea unei persoane sănătoase pe baza doar a unei predispoziții încalcă credința țării noastre în tratamentul egal și în meritul individual. În trecut, alte forme de discriminare au fost folosite pentru a refuza drepturi și oportunități care aparțin tuturor americanilor. La fel cum am abordat discriminarea bazată pe rasă, sex și vârstă, acum trebuie să prevenim discriminarea bazată pe informații genetice.”

Mulțumesc, domnule președinte. Aș fi bucuros să răspund la orice întrebare.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.