Testemunho de Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Testemunho de Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Director, National Human Genome Research Institute
Institutos Nacionais de Saúde

Antes do Comité de Saúde, Educação, Trabalho e Pensões
Senado dos Estados Unidos

25 de Julho de 2001

Sr. Presidente e membros do Comitê, é um prazer estar aqui hoje para discutir os recentes avanços científicos em genética que levarão à melhoria da saúde e ao desenvolvimento de terapias para tratar e prevenir doenças devastadoras. Primeiro, eu gostaria de agradecer ao comitê, e especialmente a você Sr. Presidente, por seu forte apoio ao Projeto Genoma Humano e seu compromisso em assegurar que os avanços em nosso entendimento sejam usados para melhorar a saúde de nossos cidadãos e não para prejudicar. Hoje eu gostaria de focar minhas observações na grande promessa que a pesquisa genética tem para todos nós e no potencial obstáculo que a discriminação genética representa para a realização desta promessa.

Sequência do Genoma Humano

No ano passado, os cientistas do Projeto Genoma Humano limitaram suas realizações da última década com um milestonefo histórico — a leitura inicial completa do texto do nosso livro de instruções genéticas. Este livro é escrito em uma elegante linguagem digital, usando um simples alfabeto de quatro letras onde cada letra é uma base química, abreviada A, C, G ou T. Atualmente, mais de 95% das 3,1 bilhões de bases do genoma humano estão disponíveis gratuitamente em bancos de dados públicos. Este é um passo impressionante para uma visão abrangente dos elementos essenciais da vida humana, uma perspectiva que inaugura uma nova era na medicina onde teremos uma compreensão mais profunda da base biológica das doenças e desenvolveremos formas mais eficazes de diagnosticar, tratar e prevenir doenças.

Entre Março de 1999 e Junho de 2000 os colaboradores internacionais do Projecto Genoma Humano sequenciaram o ADN a uma taxa de 1000 bases por segundo, 7 dias por semana, 24 horas por dia. Após completar o esboço de trabalho da seqüência do genoma humano em junho de 2000, cientistas do Projeto Genoma Humano e especialistas em computação vasculharam a seqüência para obter insights. Eles relataram as primeiras descobertas chave na edição de 15 de fevereiro de 2001 da revista Nature. Entre as descobertas estavam as seguintes:

  • Humans provavelmente terão apenas 30.000 a 40.000 genes, apenas o dobro de uma mosca-das-frutas, e muito menos do que os 80.000 a 150.000 que tinham sido amplamente previstos.
  • Genes estão desigualmente distribuídos pela paisagem genômica; eles estão lotados em algumas regiões e espalhados amplamente em outras.
  • Os genes humanos individuais são normalmente capazes de produzir várias proteínas diferentes.
  • As sequências repetitivas de DNA que compõem grande parte do nosso genoma, e comumente consideradas como “lixo”, têm sido importantes para a flexibilidade evolutiva, permitindo que os genes sejam misturados e que novos genes sejam criados. O DNA repetitivo também pode desempenhar outras funções importantes, e fornece insights fascinantes sobre a história.

Finalizando a Sequência do Genoma Humano

Por causa do enorme valor da informação da seqüência de DNA para pesquisadores ao redor do mundo, na academia e na indústria, o Projeto Genoma Humano público (HGP) sempre esteve comprometido com o princípio do acesso livre e rápido à informação genômica através de bases de dados bem organizadas e anotadas. As bases de dados que abrigam a sequência do genoma humano estão sendo visitadas por dezenas de milhares de usuários por dia. Nos próximos dois anos, o HGP irá aumentar a utilidade da sequência do genoma humano para os pesquisadores do mundo, terminando a sequência de acordo com os objetivos de longo prazo do projeto para a completude e precisão rigorosa. Mais de 40% do rascunho da sequência – incluindo dois dos nossos 24 cromossomas – já foi finalizado numa forma altamente precisa – contendo não mais do que um erro por cada 10.000 bases. A sequência finalizada para todo o genoma é esperada para 2003.

Variação Genética Humana

Embora a sequência de DNA entre quaisquer dois indivíduos seja 99,9% idêntica, isso ainda deixa milhões de diferenças. Para entender a base de doenças comuns com origens complexas, como doença cardíaca, doença de Alzheimer e diabetes, é importante catalogar as variações genéticas e como elas se correlacionam com o risco de doença. A maioria destas são diferenças de letra única referidas como Polimorfismos de Núcleotide Único (SNPs). Com um rascunho da sequência do genoma humano em mãos, o ritmo da descoberta de SNP aumentou dramaticamente. No ano fiscal de 1999, o NHGRI organizou o Recurso de Descoberta de Polimorfismos de DNA que consiste em 450 amostras de DNA coletadas de doadores americanos anônimos com diversas origens étnicas. O NHGRI financiou estudos à procura de SNPs nessas amostras. O Consórcio SNP sem fins lucrativos surgiu em abril de 1999, com o objetivo de desenvolver um mapa SNP do genoma humano de alta qualidade e de liberar as informações livremente. Os membros do Consórcio incluíam o Wellcome Trust, uma dúzia de empresas (a maioria empresas farmacêuticas), três centros acadêmicos e os Institutos Nacionais de Saúde (NIH). Isto foi notavelmente bem sucedido, com cinco vezes mais SNPs sendo contribuídos para o domínio público do que o consórcio originalmente previsto. Até 22 de junho, a base de dados pública que serve como repositório central para SNPs recebeu 2.972.764 submissões de SNPs.

Após a semana passada, realizamos um workshop marcante para discutir o estudo da variação humana para o próximo passo — decifrando padrões de variação através de grandes regiões de DNA (chamados haplótipos), o que irá acelerar muito a capacidade de identificar os fatores hereditários na doença comum.

Com este aumento do conhecimento sobre a variação humana, os fundamentos genéticos de várias doenças, incluindo a diabetes, estão sendo descobertos. A recente descoberta de um gene — calpain-10 — cuja interrupção contribui para o diabetes, resultou de estudos ligando o diabetes com variações genéticas em todo o genoma e depois em uma parte específica do cromossomo 2. A variante genética recentemente descoberta sugere que um processo bioquímico previamente desconhecido está envolvido na regulação dos níveis de açúcar no sangue.

Expressão do gene

A nova abundância de informação e tecnologia genómica está a impulsionar os cientistas a ir além do padrão de estudo dos genes individuais e a estudar milhares de genes de cada vez. Análises em larga escala de quando os genes estão ligados ou desligados (expressão gênica) podem ser usadas, por exemplo, para estudar as mudanças moleculares nas células tumorais. Esta nova abordagem empolgante combina DNA recombinante e tecnologias de chips de computador para produzir microarrays ou chips de DNA. A classificação do câncer em um nível molecular oferece a possibilidade de diagnóstico e tratamento mais precisos e precisos. Os investigadores intramurais do NHGRI utilizaram estudos de expressão em larga escala para descobrir assinaturas genéticas que possam distinguir os perigos dos diferentes cancros da pele e que possam distinguir entre formas hereditárias e esporádicas de cancro da mama.

Promessa para Novos Tratamentos e Prevenção

Com a disponibilidade de uma visão abrangente dos nossos genes, os testes genéticos tornar-se-ão cada vez mais importantes para avaliar o risco individual de doença e para desencadear programas de prevenção. Um exemplo de como isso pode funcionar envolve a hemocromatose hereditária (HH), um distúrbio do metabolismo do ferro que afeta cerca de um em cada 200 a 400 americanos. Aqueles com a doença acumulam muito ferro em seus corpos, levando a problemas como doença cardíaca e hepática, e diabetes. O gene que causa a doença foi identificado, permitindo a identificação precoce daqueles em quem a HH pode se desenvolver. Uma vez identificadas as pessoas em risco através de testes genéticos, elas podem ser facilmente tratadas com a remoção periódica de algum sangue. O National Human Genome Research Institute (NGHRI) e o National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) estão envolvidos em um projeto em larga escala para determinar a viabilidade de triagem da população adulta para esta doença muito evitável.

Testes genéticos também estão sendo usados para adequar medicamentos a perfis genéticos individuais, uma vez que drogas que são eficazes em algumas pessoas são menos eficazes em outras e, em algumas, causam efeitos colaterais graves. Estas diferenças na resposta aos medicamentos são determinadas geneticamente. A adaptação de medicamentos à resposta provável de um paciente é um novo campo promissor conhecido como farmacogenómica. Por exemplo, uma publicação recente na revista Hypertension mostrou como a farmacogenomics se aplica à hipertensão arterial. Pesquisadores encontraram uma variação em um gene específico que afeta a forma como os pacientes respondem a uma droga comumente usada para hipertensão arterial, a hidroclorotiazida. Outros estudos recentes revelam que os médicos devem evitar o uso de doses elevadas de um tratamento quimioterápico comum (6-mercaptopurina) em uma pequena proporção de crianças com leucemia. Crianças com uma forma particular de um gene (TPMT) sofrem efeitos secundários graves, por vezes fatais, do medicamento.

A genómica também está a alimentar o desenvolvimento de novos medicamentos. Vários medicamentos que agora mostram resultados promissores em ensaios clínicos são terapias “baseadas em genes”, onde uma apreciação exata dos fundamentos moleculares da doença orienta o desenho do tratamento. Um dos primeiros exemplos é o Glivec (anteriormente chamado STI571), produzido pela Novartis para tratar a leucemia mielóide crônica (LMC), uma forma de leucemia que afeta principalmente adultos. A LMC é causada por uma falha genética específica – uma união incomum dos cromossomos 9 e 22 produzindo um gene de fusão anormal que codifica uma proteína anormal. A proteína de fusão anormal estimula o crescimento descontrolado dos glóbulos brancos. A Novartis projetou uma pequena molécula que especificamente inativa essa proteína. Na fase I dos ensaios clínicos, esta droga causou respostas dramaticamente favoráveis em pacientes, enquanto que os efeitos secundários foram mínimos. Ao visar a anormalidade bioquímica fundamental associada a esta forma de cancro, em vez de matar as células divididas indiscriminadamente como faz a maioria da quimioterapia, o medicamento oferece melhores resultados de tratamento e menos efeitos tóxicos sobre as células normais. Em maio de 2001, a FDA aprovou Gleevec para o tratamento da Leucemia Mielóide Crônica após um tempo de revisão de menos de três meses. Enquanto isso, a Bayer e o Millennium anunciaram o desenvolvimento de outro medicamento contra o câncer nascido da genômica, em janeiro de 2001. A GlaxoSmithKline está testando um novo medicamento para doenças cardíacas derivadas da genômica, que tem como alvo uma proteína envolvida no metabolismo das gorduras. Johnson & Johnson está testando uma droga que visa um receptor cerebral identificado através da genômica, e envolvido com a memória e atenção. As Ciências do Genoma Humano tem quatro ensaios clínicos em andamento para testar candidatos a drogas baseadas em genes.

O Futuro da Medicina Genética

Como escrevi recentemente na edição de fevereiro de 2001 do Journal of the American Medical Association até o ano 2010, testes genéticos preditivos existirão para muitas condições comuns onde intervenções podem aliviar o risco herdado; terapia genética bem sucedida estará disponível para um pequeno conjunto de condições; e os prestadores de cuidados primários estarão praticando medicina genética diariamente. Até o ano 2020, é provável que os medicamentos de concepção genética estejam disponíveis para doenças como diabetes, doença de Alzheimer, hipertensão e muitas outras; o tratamento do câncer terá como alvo preciso as impressões digitais moleculares de tumores específicos; a informação genética será usada rotineiramente para dar aos pacientes a terapia medicamentosa apropriada; e o diagnóstico e tratamento de doenças mentais será transformado. Até o ano 2030, prevejo que cuidados de saúde abrangentes e baseados na genômica se tornarão a norma, com medicina preventiva individualizada e detecção precoce de doenças através da vigilância molecular; terapia gênica e terapia baseada em genes estarão disponíveis para muitas doenças.

Discriminação genética

Informação genética pode ser enormemente valiosa para pacientes e provedores, pois pode orientar a detecção precoce, intervenção e prevenção. Mas como o Presidente Bush observou recentemente, “este conhecimento do código da vida tem o potencial para ser abusado. Os empregadores podem ser tentados a negar um trabalho com base no perfil genético de uma pessoa. As seguradoras poderiam usar essa informação para negar um pedido de cobertura, ou cobrar prêmios excessivos”

Indivíduos em um estudo preliminar do câncer de cólon do NIH receberam educação e aconselhamento antes de ser oferecido o teste genético. Quando perguntados sobre os fatores que poderiam levá-los a fazer o teste, a esmagadora maioria declarou que desejava aprender sobre os riscos à saúde de seus filhos e obter informações que ajudassem a orientar o seu próprio exame de câncer. Quando perguntados sobre os fatores que poderiam levá-los a não fazer o teste, 10% indicaram que sua maior preocupação era lidar emocionalmente com a informação e 28% estavam preocupados com o efeito sobre os membros da família. Estas são questões razoáveis e muito pessoais de preocupação. Mas, a preocupação número um, citada por 39%, era perder o seguro. Em um estudo semelhante envolvendo testes genéticos para aumento do risco de câncer de mama e de ovário, um terço dos indivíduos que optaram por não participar disse que o fazia por causa de sua preocupação com a discriminação genética.

Em uma pesquisa com conselheiros genéticos, publicada na edição de junho de 2001 do Journal of Clinical Oncology, uma maioria esmagadora indicou que faria um teste genético baseado no histórico familiar de alto risco para câncer de cólon ou de mama/ovário (91% e 85%, respectivamente). Estes profissionais conhecem claramente o valor da informação. Mas, 68% disseram que pagariam do bolso pelo teste em vez de cobrar da seguradora por medo de discriminação. Vinte e seis por cento disseram que usariam um pseudônimo.

Em conclusão, gostaria de citar novamente o Presidente Bush, que acertou exatamente quando disse: “A discriminação genética é injusta para os trabalhadores e suas famílias. É injustificada. Negar emprego ou seguro a uma pessoa saudável com base apenas em uma predisposição viola a crença do nosso país na igualdade de tratamento e no mérito individual. No passado, outras formas de discriminação foram usadas para reter direitos e oportunidades que pertencem a todos os americanos. Assim como abordamos a discriminação baseada em raça, sexo e idade, agora devemos prevenir a discriminação baseada em informação genética”

Obrigado Sr. Presidente. Eu ficaria feliz em responder a qualquer pergunta.

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