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Discussão

Muitos estudos têm sido publicados relatando os resultados da crioterapia dependendo do paciente e das características do tumor, classificados de acordo com o risco de progressão extraprostática e estágio clínico. No entanto, há falta de estudos randomizados e a maioria das publicações é baseada em séries de casos que incluem pacientes com qualquer estágio clínico, mesmo os T3-T4 localmente avançados. Os estudos também se referem a tratamentos realizados com dispositivos de primeira geração que manejaram apenas cinco crioprobas de maior diâmetro e procedimentos que não incluíram a manobra de Onik para proteção retal, portanto a incidência da incidência da fístula parece ser muito maior do que a atual. Outro fato é a definição de qual nível de PSA deve ser usado como ponto de corte para determinar falha bioquímica, sem que um consenso universalmente estabelecido leve a um viés quando os estudos são comparados. Biópsias de acompanhamento e um protocolo de vigilância padrão não são padronizados. Somente Donnelly et al. em 2010 comunicaram os resultados de um estudo randomizado comparando radiação de feixe externo versus crioterapia em pacientes com câncer de próstata confinado ao órgão com um seguimento de 7 anos, mas com um pequeno número de pacientes em cada ramo (122 versus 122 divididos em cinco grupos de acordo com o estágio clínico).

A nossa série é a continuação de um trabalho iniciado em 2001 e realizado em colaboração com o Gabinete de Avaliação de Novas Tecnologias Sanitárias da Agência Lain Entralgo e patrocinado pelo Instituto Carlos III.

A presentemente, um dos problemas na avaliação dos resultados da crioterapia reside na falta de consenso sobre o valor do PSA utilizado como ponto de corte para definir os critérios de recidiva bioquímica. Níveis de PSA de 0,1, 0,3, 0,4 e 0,5 ng/mL foram estabelecidos como critérios de recidiva bioquímica em comparação com a prostatectomia radical. Dado que a crioterapia é um procedimento intersticial, faz mais sentido uma comparação com a radioterapia. Esta é a razão pela qual a definição de recorrência bioquímica da Sociedade Americana de Radiologia Terapêutica e Oncologia (ASTRO) parece mais apropriada, utilizando o critério Phoenix (nadir de PSA +2 ng/mL) como limiar para definir a recidiva bioquímica.

Imediatamente após o tratamento podem surgir níveis séricos de PSA devido à liberação intracelular de PSA por necrose. O valor de nadir é geralmente atingido após três meses. Os níveis não podem cair para níveis indetectáveis pela persistência de tecido prostático periuretral viável.

Na nossa série, a determinação rotineira do PSA foi avaliada a cada três meses durante 2 anos; a cada 6 meses até 5 anos e subsequentemente numa base anual indefinidamente.

Foi demonstrado que os baixos valores de PSA alcançados, a baixa probabilidade de resultados positivos de biópsia e elevação do PSA no seguimento. As biópsias de controle devem ser realizadas pelo menos 6 meses após o procedimento para reduzir o efeito da inflamação sobre a glândula. A indicação da biópsia de seguimento não está bem estabelecida. As taxas de biópsias positivas no grupo biopsiado com base na suspeita de fracasso do tratamento devido ao aumento do PSA foram maiores do que na ausência de recorrência bioquímica (38,4% versus 15,4%) . Valores elevados de PSA antes do tratamento e da fase clínica foram associados a resultados positivos de biópsia .

Em nossa série, as biópsias protocolizadas estão programadas para 6, 12, 24 meses e 5 anos, e eventualmente em caso de elevação súbita dos níveis de PSA. Este esquema tem sido aplicado exclusivamente nos primeiros 50 casos. Em seguida, e dada a natureza prospectiva do estudo, a biópsia foi feita aos 6, 12 e 24 meses até o caso número 85 (78,7%). Os dados obtidos em nossa série foram repetidamente negativos quando os valores de PSA foram mantidos abaixo do nível estabelecido para falha bioquímica. As evidências científicas, a ausência de achados positivos para adenocarcinoma nas biópsias na ausência de recorrência bioquímica e o risco derivado da realização da biópsia transretal nos obrigaram a modificar os critérios da biópsia. De fato, o único caso de fístula retouretral em nossa série, aconteceu após a biópsia transretal de 24 meses, sem sinais de recidiva bioquímica e ausência de malignidade nas amostras enviadas ao patologista. Até este ponto, a taxa de biópsia negativa foi de 94,1% mesmo na presença de pacientes com recidiva bioquímica. Como descrito anteriormente, 5 pacientes são mantidos sob vigilância por apresentarem critérios de recidiva bioquímica, negatividade na biópsia prostática e ausência de doença distante, corroborada por uma cinética lenta de PSA e tempo de duplicação de PSA longo (>24 meses). Atualmente, as biópsias só são realizadas em caso de aumento do PSA .

Acreditamos que a biópsia transretal só deve ser feita para confirmar a existência de recorrência local uma vez que a recorrência bioquímica tenha sido estabelecida.

De acordo com as recomendações das European Urological Association Guidelines (EAU 2012), potenciais candidatos à criocirurgia seriam pacientes com baixo risco de progressão (PSA < 10 ng/mL, <T2a, ou Gleason <6) ou risco intermediário (PSA > 10 ng/mL ou Gleason 7, ou estágio >T2b). A crioablação da próstata é reconhecida como um procedimento minimamente invasivo, não-experimental, e uma opção viável de tratamento.

Para a Associação Urológica Americana (AUA atualizada em 2010) ela é considerada como uma opção em doença definida pelos órgãos, em qualquer grau, mostrando ausência de doença metastática, e de preferência em risco intermediário. Recomenda-se também a linfadenectomia prévia ou tratamento multimodal se o risco de envolvimento linfático for superior a 25% de acordo com os nomogramas estabelecidos (ou seja, tabelas de Partin) por PSA > 20 ng/mL ou Gleason 8-10,

A crioterapia primária é um possível tratamento alternativo para o câncer de próstata. É uma “opção” reconhecida e aceite pelas Directrizes AUA e EAU (2013 Guidelines: Grade of Recommendation: C) para o tratamento do cancro da próstata localizado. Pode ser indicado em pacientes com baixo risco de doença extracapsular, mas com alto risco cirúrgico, impróprios para cirurgia ou com esperança de vida inferior a dez anos. Os pacientes com uma esperança de vida superior a 10 anos devem ser informados de que há dados mínimos disponíveis sobre o resultado a longo prazo para o controle do câncer aos 10 e 15 anos. Também deve ser considerado em pacientes que desejam uma terapia minimamente invasiva para o câncer de próstata de risco intermediário. No entanto, pacientes que são maus candidatos à cirurgia por comorbidade associada, obesidade, cirurgia pélvica prévia ou negativa para assinatura do consentimento informado, contra-indicações para radioterapia (radioterapia prévia para câncer retal, pélvis estreita ou doença inflamatória intestinal) pelos seus antecedentes podem ser candidatos a tratamento com criocirurgia, independentemente do risco, mesmo assumindo a possibilidade de um segundo tratamento ou terapias combinadas necessárias.

Comparação das modalidades de tratamento do câncer de próstata é complicada pela ausência de critérios uniformes para definir resultados em termos de recorrência bioquímica, pela falta de estudos aleatórios, sendo todos os dados disponíveis retrospectivos, relatórios de centro único, e também devido a um viés inerente na seleção de pacientes. Outro fator a ter em mente é que as técnicas e doses, especialmente em radioterapia, têm mudado ao longo dos períodos de tempo e a comparação entre coortes históricas é difícil neste aspecto.

Comparado com tratamentos invasivos, note-se que pacientes que são candidatos a procedimentos ablativos como crioterapia são mais velhos que pacientes aptos para prostatectomia radical (RP). Na nossa série a idade média foi de 72 anos, sendo as coortes de cirurgia bastante mais jovens, cerca de 63 anos . Apenas um estudo de Gould em 1999 comparou a crioterapia com a RP; foi uma pequena série de pacientes e os resultados foram definidos em termos de PSA após 6 meses, alcançando a coorte de crioterapia a 0 PSA em 66,7% dos casos comparados com 48,2% no grupo de cirurgia radical. Pacientes com PSA com menos de 10 tinham maior probabilidade de sucesso. Este estudo tem vários vieses em termos de seleção de pacientes pelo cirurgião e pequeno número de pacientes.

A vigilância ativa é uma opção em pacientes de baixo risco, com dados de acompanhamento disponíveis de menos de dois anos. A maior coorte de Klotz et al. com 450 pacientes com estágio clínico T1c ou T2a, PSA < 10 ng/mL foram inscritos com pontuação total de Gleason <6 (PSA < 15), com pacientes >70 anos com pontuação de Gleason <7 (3 + 4). Com um seguimento mediano de 6,8 anos, a sobrevida global de 10 anos foi de 68%. Aos 10 anos, a sobrevida específica da doença foi de 97,2%, com 62% dos homens ainda vivos em vigilância ativa. 30% dos pacientes foram submetidos a um tratamento radical; 48% para um PSA que duplicou o tempo <3 anos; e 27% para a progressão do escore de Gleason, permanecendo 10% mudando o tratamento por causa da preferência pessoal. A sobrevida global varia entre séries e tempo de seguimento de 70 a 100%. A sobrevida bioquímica após tratamento em pacientes que foram submetidos a tratamento ativo foi de 13% .

Séries mais recentes de RP para câncer de próstata de baixo e médio risco (diretrizes dos EUA) mostram taxas de sobrevida livre de PSA de 10 anos entre 60 a 65% e sobrevida de 94 a 97% com seguimento de 53 a 153 meses. Para câncer de próstata de alto risco, a taxa de falha de PSA permanece em 44% e 53% aos 5 e 10 anos, respectivamente. D’Amico et al. encontraram um risco de 50% de falência do PSA aos 5 anos após a RP . Spahn et al. publicaram a maior série cirúrgica multicêntrica até hoje, incluindo 712, e relataram um SFA de 90% e 85% aos 10 e 15 anos de seguimento, respectivamente.

Radioterapia e resultados de IMRT são difíceis de comparar devido aos diferentes critérios bioquímicos de recidiva. A sobrevida livre de doença bioquímica estimada em 10 anos relatada em cada grupo de risco foi de 84-70% para pacientes de baixo risco, 76%-57% para pacientes de risco intermediário e 55%-41% para pacientes de alto risco. Resultados intermediários e de alto risco também variam dependendo do tratamento adjuvante e neoadjuvante com uma privação de androgênio de curto ou longo prazo .

Dados recentes sugerem um resultado equivalente em termos de BPFS em comparação com EBRT (HD-EBRT) de alta dose. Em uma análise retrospectiva das séries modernas, as taxas de BPFS de 85,8%, 80,3% e 67,8% em homens com câncer de próstata de baixo risco, risco intermediário e alto risco, respectivamente, foram relatadas após um seguimento médio de 9,43 anos .

Donnelly et al. publicaram em 2010 um estudo randomizado comparando homens com câncer de próstata localizado tratados com EBRT versus criocirurgia . Embora a amostra fosse bastante pequena (n = 244), com um seguimento médio de 100 meses, os autores não podem descartar a inferioridade da criocirurgia em comparação com a EBRT aos 36 meses. A progressão da doença aos 36 meses foi observada em 23,9% dos homens no braço de crioablação e em 23,7% dos homens no braço de radioterapia. Não foram observadas diferenças na sobrevida global ou na sobrevida específica da doença. Aos 36 meses, mais pacientes no braço de radioterapia fizeram uma biópsia cancero-positiva (28,9%) em comparação com pacientes no braço de crioablação (7,7%).

Não houve ensaios aleatórios comparando braquiterapia com outras modalidades de tratamento curativo, e os resultados são baseados em séries de casos não aleatórios. A BPFS após 5 e 10 anos tem sido relatada como variando de 71% a 93% e de 65% a 85%, respectivamente, com seguimento mediano variando de 36 a 120 meses.

Donnelly et al.O grupo de pacientes de médio e alto risco também comparou séries de cirurgia radical, radioterapia por feixe externo (EBRT) e braquiterapia com datas de séries de criocirurgia. A BPFS de cinco anos em taxas de risco médio foi 37-97% para RP, 26-60% para EBRT e 66-82% para braquiterapia. Em câncer de alto risco, a BPFS diminui para 16-61% em baixo risco, 19-25% em EBRT e 40-65% nos grupos de braquiterapia. Com esses resultados, os autores concluíram que a eficácia da criocirurgia parece ser superior à da EBRT para pacientes moderados e de alto risco, e os dados foram comparáveis em suas séries à prostatectomia radical e braquiterapia para pacientes de médio e alto risco. Neste estudo a definição de recidiva bioquímica variou entre as séries.

Radioterapia parece afetar a função erétil em menor grau do que a cirurgia . As taxas de probabilidade de um ano para manter a função erétil foram de 0,76 após braquiterapia, 0,60 após braquiterapia + irradiação externa, 0,55 após irradiação externa, 0,34 após prostatectomia radical espantosa, e 0,25 após prostatectomia radical padrão. Quando foram selecionados estudos com mais de 2 anos de seguimento (ou seja, excluindo braquiterapia), as taxas se tornaram de 0,60, 0,52, 0,25 e 0,25, respectivamente. Foi demonstrado um risco aumentado de malignidades induzidas por radiação do reto e da bexiga após EBRT .

Em termos de qualidade de vida, existem vários estudos comparando a cirurgia com a crioterapia para o câncer de próstata localizado. Homens tratados com crioterapia e braquiterapia relataram sintomas urinários mais elevados em comparação com a RP . Homens tratados com braquiterapia têm melhores resultados na função eréctil. Desde o momento em que foi aplicada, a prostatectomia assistida por robô não demonstrou vantagens significativas nos resultados funcionais em comparação com as abordagens abertas. Um estudo prospectivo comparando a prostatectomia aberta, laparoscópica e radical robótica, braquiterapia e crioterapia foi publicado recentemente. 719 pacientes de uma única instituição foram avaliados com 1, 3 e 6 meses após o tratamento. Os homens tratados com braquiterapia e criocirurgia eram mais velhos e apresentavam mais comorbidades. Após esta análise de curto prazo, eles descobriram que a crioterapia tem um impacto negativo na função urinária aos 1 mês em comparação com a braquiterapia, mas este efeito desaparece aos 3 e 6 meses; sintomas irritantes e obstrutivos foram maiores em pacientes com braquiterapia. Os pacientes com crioterapia tiveram piores resultados na função sexual em comparação com todos os outros tratamentos, mas a função basal também foi menor.

Em nossa série, o seguimento excede 10 anos em vinte pacientes e mais da metade tem até cinco anos de monitoramento; ainda assim, a sobrevida livre de recorrência bioquímica permanece alta. A BPFS para pacientes de baixo risco é de 96,4% e para pacientes de risco intermediário chega a 91,2% sem diferenças estatisticamente significativas entre eles. Para pacientes de alto risco, os dados são favoráveis (62,2%) e as diferenças são significativas. Globalmente, o BPFS é de 86,4% sem diferenças estatisticamente significativas observadas no cálculo do BPFS, incluindo tratamentos de resgate para recidiva bioquímica (BPFS 88,1%).

Estes dados são comparáveis aos publicados na literatura e utilizando critérios semelhantes para recidiva e resultados superiores a 5 anos. Cohen et al. em 2008 relataram 370 pacientes com seguimento mediano de 147 ± 33 e resultados de BPFS de 80%, 74% e 46% para tumores de baixo, intermediário e alto risco, respectivamente. Em 2010, Donnelly et al. apresentaram 117 pacientes acompanhados até 7 anos, com um BPFS global de 73%. Dhar et al. (CEI Registry) apresentaram 4693 pacientes com mais de 5 anos de seguimento e um BPFS de 75% antes dos atuais critérios de recorrência (ASTRO = 3 aumentos consecutivos do PSA após o nadir pós-tratamento). Outras séries como a da Bahn (7 anos de seguimento), Prepelica et al. (6 anos de seguimento) comunicam dados semelhantes de BPFS, mas com critérios ASTRO; BPFS para Prepelica foi de 82% e 92%, 89% e 89% para baixo, intermediário e alto risco, respectivamente de acordo com Bahn.

Nossa série incluiu apenas os casos de doença definida pelos órgãos, exceto dois casos classificados como T3a. A indicação nos casos extracapsulares tem sido feita pela existência de uma neoplasia abdominal prévia tratada com radioterapia e quimioterapia e esperança de vida inferior a 5 anos. Na literatura há referências a séries incluindo os casos T3a e T3b com congelamento de vesículas seminais, com resultados aceitáveis. Na nossa série, ambos os pacientes apresentaram cinética de PSA e critérios bioquímicos de recidiva confirmando doença metastática. Eles iniciaram o tratamento ADT com bom controle da doença. Em ambos os casos, a morte ocorreu por causas não relacionadas ao câncer de próstata.

O volume do próstata é outro fator a ser levado em conta. Volumes superiores a 45-50 cc. contra-indicam a crioterapia, como afirma Onik, porque então as áreas da glândula poderiam estar fora do alcance do diâmetro das esferas de gelo e do efeito letal do frio, e também haveria interferência com o púbis. A exigência de maior número de crioprobas e maiores gradientes de temperatura causará danos teciduais naquelas interpostas entre duas crioprobas com conseqüente comprometimento do efeito desejado.

Orientações clínicas da UEA e da AUA referem-se ao volume máximo recomendado de próstata, 40 mL e 45 cc respectivamente, aconselhando o uso de terapia hormonal para diminuir o volume da glândula. Na nossa série a mediana do diagnóstico foi 33 cc, IC 95% 34, 13-40,13. Em 19 casos o volume foi superior a 45 cc, iniciando a TDA por um período não superior a 6 meses. A mediana do volume no momento do tratamento era de 31 cc com IC 95% 30, 15-35,17. Diminuição do volume para menos de 45 cc ocorreu em 11 casos.

Em 17 casos, foram realizados três ciclos completos de congelamento-descongelamento, 8 (7,4%) por causa de um volume de próstata maior que 45 cc, e em 9 ocasiões para próstatas de diâmetro longitudinal maior que 35 mm, associados também à manobra de “pull back”. Não foram observadas diferenças em termos de BPFS entre os pacientes tratados com dois ciclos e aqueles tratados com um terceiro ciclo, mobilização das crioprobas independentemente.

Atualmente não há contra-indicações absolutas para a realização de criocirurgia, exceto a diátese hemorrágica e as fístulas retais (doença inflamatória intestinal, etc.). A ressecção transuretral da próstata (TURP) é uma contra-indicação relativa; está associada a um risco significativamente mais elevado de desprendimento uretral devido à dificuldade para a coaptação do dispositivo de aquecimento uretral. Pacientes com sintomas obstrutivos anteriores do trato urinário inferior têm maior risco de obstrução urinária após o tratamento. A existência de um lobo médio da próstata significativo requer um tratamento prévio antes da criocirurgia porque estará sempre fora do alcance da bola de gelo por localização anatómica. Em nosso estudo, pacientes com lobo médio detectado por ultra-som foram rejeitados para tratamento. A cirurgia pélvica e uretral anterior que pode perturbar a anatomia também contra-indicou a técnica, embora de acordo com a literatura, não de forma absoluta. Nestes casos, tem sido sugerida a realização de uma uretrocoscopia para avaliar a integridade da uretra garantindo a correta colocação do cateter de aquecimento uretral. Em nossa série, qualquer paciente teve cirurgia uretral prévia.

Os achados patológicos nas biópsias de próstata após a crioablação incluem necrose, fibrose, hialinização, microcalcificações, inflamação, hemorragia do estroma, hiperplasia das células basais e metaplasia transicional e escamosa, dependendo do tempo entre a crioablação e a biópsia de controle, bem como um aumento na vascularização do estroma. Até mesmo algum grau de regeneração glandular foi encontrado, que às vezes pode chegar a 60% do total do material enviado para estudo. Este fato, além da conservação das glândulas periuretrais, justificaria a elevação progressiva do PSA até algum nível de estabilização, porém inferior ao critério de recorrência bioquímica.

Todas estas lesões descritas e um efeito induzido pelo frio não limitam o uso repetido da crioterapia. As falhas, por recidiva tumoral, podem ser tratadas com novas sessões. Não são observadas interferências com outras modalidades terapêuticas: tratamento hormonal ou radiação. Além disso, as áreas necróticas induzidas pelo congelamento estão rodeadas de áreas hiperaêmicas que provavelmente aumentam o efeito destes tratamentos.

Na nossa série tratamos seis casos com um segundo tratamento de salvamento. Vale ressaltar que 4 deles estão incluídos nos primeiros casos tratados. Os casos 1, 2 e 12 foram feitos antes que a manobra Onik retal estivesse bem estabelecida. Como descrito na literatura, a maior incidência de complicações e os piores resultados ocorrem na série publicada antes do desenvolvimento desta manobra. Um aumento nas taxas de complicações não foi apreciado após tratamentos de salvamento e todos os casos estão livres de recaídas bioquímicas com um seguimento máximo (132 meses) no primeiro e segundo casos do estudo.

A Biblioteca Cochrane em sua revisão de crioablação de próstata (Cochrane reviews: Cryotherapy for Localized Prostate Cancer n = 1483) relatou uma taxa de incontinência que variou de 1,3% a 19%, uma taxa de disfunção erétil de 47% a 100%, obstrução de 2% a 55%, e fístulas de 0% a 2%. As maiores taxas de obstrução e incontinência são observadas nas séries mais antigas, utilizando tecnologia de primeira geração, cinco crioprobas e ausência de hidrodistensão prostato-retal. A evolução dos procedimentos melhorou estas taxas. As Diretrizes da EUA de 2013 descrevem taxas de complicação da disfunção erétil em cerca de 80% dos pacientes, sloughing tecidual em cerca de 3%, incontinência em 4,4%, dor pélvica em 1,4% e retenção urinária em cerca de 2% (6-11). O desenvolvimento da fístula é geralmente raro, sendo <0,2% nas séries modernas. Cerca de 5% de todos os pacientes requerem ressecção transuretral da próstata (TURP) para obstrução infravesical.

Dados de nossa série refletem uma taxa de incontinência de 5,6%, disfunção erétil de 98,1% independentemente de sua presença antes do tratamento, obstrução urinária em 1,9% e fístula em 0,9%, com uma sobrevida específica do câncer de 98,1%. Estes achados são consistentes com os publicados na literatura.

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