Atualização sobre Isothiazolinones

Dermatite de contato alérgica (DCA) é uma condição social e economicamente significativa. Estima-se que afeta mais de 72 milhões de americanos a cada ano.1 Além da morbidade física, a DAC pode ter um impacto significativo na qualidade de vida, levando a dias de trabalho perdidos e perda de renda, incapacidade de desfrutar de atividades de lazer e perda de sono. Muitas vezes, numerosas consultas médicas e medicamentos resultam em gastos significativos para o paciente antes que a causa subjacente seja descoberta. Em 2004, o custo total direto (por exemplo, medicamentos prescritos, visitas ao consultório, etc.) associado ao tratamento da dermatite de contato foi de 1,6 bilhões.1

Teste de patch é o padrão-ouro para o diagnóstico da DCoA.2 Uma vez identificado o alergênio ofensivo, evitá-lo é fundamental para uma remissão sustentada. Entretanto, como o TCA tem um início retardado (tempo entre a sensibilização ou exposição e a elicitação da dermatite), pode ser difícil fazer a associação. Portanto, quando há suspeita de TCA, uma abordagem educacional centrada no paciente com foco na fisiopatologia, risco de recidiva e estratégias de prevenção deve ser iniciada para quebrar o ciclo do TCA.

Estudos de desenho experimental indicam que a potência antigênica além da concentração de antígeno são fatores importantes para determinar se uma exposição a um antígeno resultará em sensibilização. Para alergénios fracamente sensibilizantes, as exposições podem ocorrer durante muitos anos antes de se desenvolver uma reacção; enquanto que para os sensibilizadores fortes, a sensibilização pode ocorrer mais rapidamente. Se houver comprometimento da barreira cutânea ou exposição a um antígeno suprapotente, mesmo uma única exposição pode induzir a sensibilização primária (por exemplo, hera venenosa). Kanerva e colegas3 coletaram casos clínicos nos quais uma única exposição havia resultado em suspeita de desenvolvimento de TCA. Seis pacientes com exposição ocupacional acidental e sem sintomas cutâneos anteriores relevantes foram testados para demonstrar a sensibilização. Verificou-se que a metilcloroisotiazolinona (ICM) e a metilisotiazolinona (IM) induziram tanto a sensibilização quanto a subsequente DCA sem exposição adicional após uma única exposição acidental.3 Os autores concluíram que esses alergênios descritos devem ser considerados alergênios fortes. No entanto, MCI e MI não estão incluídos na Consumer Product Safety Commission (CPSC) designados “alergénios fortes”.4 Estes alergénios designados são parafenilenodiamina, raiz de orris, sistemas de resinas epoxídicas contendo qualquer concentração de etilenodiamina, dietilenotriamina e éteres diglicidílicos com peso molecular inferior a 200, formaldeído e óleo de bergamota. Notavelmente, nem a FDA nem a CPSC adicionaram nenhum sensibilizador forte a esta lista desde 1961.

Este artigo destaca o ACD em relação às isotiazolinonas, incluindo MCI, MI e benzisotiazolinona (BIT), que são biocidas/conservantes sintéticos comuns encontrados em muitos produtos para pele e cabelo, bem como produtos industriais. Também, discute-se o uso histórico das isotiazolinonas e a epidemia atual devido ao aumento do uso entre os produtos de consumo.

Fontes de Exposição

A história do banho começou como uma prática religiosa ou ritual de “remover as manchas da vida “5 Historicamente, estas “manchas” vieram do parto, tocando os mortos, assassinato ou contato com pessoas de casta inferior e doença.5 Hoje em dia, o ato de tomar banho é para conseguir uma boa higiene assim como para relaxar, mas também representa um risco potencial de reações alérgicas através da exposição a muitos conservantes e outros alergênios de produtos de cuidados com a pele. MCI/MI (numa proporção fixa de 3:1) foram registrados pela primeira vez como conservantes nos Estados Unidos em 1977 sob o nome comercial Kathon CG.5 Durante os anos 80, os conservantes de isotiazolinona tornaram-se amplamente utilizados em produtos de cuidados pessoais e industriais de consumo, porque são compatíveis com tensioactivos e emulsionantes e capazes de manter a actividade biocida numa vasta gama de pH (pH 2-9).5,6

Uma pesquisa recente no GoodGuide, um recurso para pesquisar mais de 250.000 produtos disponíveis no mercado, listou MI para ser um ingrediente em 6725 produtos de consumo,7 enquanto o banco de dados do Grupo de Trabalho Ambiental tem 3234 produtos cosméticos de cuidado com a pele listados para conter MI como um ingrediente.8 Este é um aumento substancial de relatórios anteriores que estimam que o uso de MI quase dobrou entre 2007 (1125 produtos) e 2010 (2408 produtos).9

Em 2016, Scheman e Severson10 analisaram dados de 2013 do Programa de Gestão de Alergênios de Contato (CAMP) da American Contact Dermatitis Society (ACDS). Para o estudo, 4660 produtos de consumo foram avaliados por categoria e MI foi encontrado em produtos de lavar louça (64%), xampus (53%), limpadores domésticos (47%), condicionadores de cabelo (45%), tinturas de cabelo (43%), aditivos/maciadores de roupa (30%), sabonetes/limpadores (29%) e desinfetantes de superfície (27%).10 Quase 100% (exceto 1 produto) continham MI (sem MCI) em produtos de limpeza doméstica, lava-louças e produtos de lavanderia. Embora uma pequena percentagem geral de produtos de maquilhagem (<5%) contivesse MI, quando continha, estava sempre sem MCI. Outras categorias de produtos que continham MI (sem MCI) em alta porcentagem incluíam hidratantes (82%), produtos de barbear (78%), protetores solares (71%), produtos antienvelhecimento (67%), produtos para penteados (56%), sabonetes e produtos de limpeza (30%) e tinturas para os cabelos (20%).10 É importante notar que produtos que são comercializados como “hipoalergênicos”, “suaves”, “sensíveis”, “orgânicos”, “100% naturais” e “recomendados por dermatologistas”, podem conter MI. Um estudo pesquisou 2 grandes lojas de varejo de produtos de cuidados com a pele pediátricos e descobriu que 30 dos 152 produtos (19,7%) continham IM.11 Reações alérgicas significativas à IM encontradas em lenços para bebês foram documentadas.11,12 Uma revisão pediátrica do TCA classificou o MCI/MI No. 8 (2,61%) entre seus 10 alérgenos encontrados em produtos de higiene pessoal em 5 estudos.13

Os ambientes industrial e ocupacional são outra fonte de exposição à isotiazolinona. (Tabela 1). Esses conservantes podem ser encontrados em uma ampla gama de produtos, tais como cuidados manuais e toalhetes de superfície, tintas artesanais para crianças, produtos de beleza, tintas à base de água, tintas látex, lacas, tinta de impressora, fluido de corte, refrigerantes, pesticidas e gel de ultra-som.14 A dermatite de contato pelo ar foi reconhecida em pessoas que usam tintas à base de água que podem conter MCI, MI ou BIT e tem sido associada à dispnéia, bem como à dermatite facial.14 Ao contrário do MCI/MI, BIT não foi considerado seguro para uso como conservante em produtos cosméticos.15 Notadamente, um estudo multicêntrico de tintas de 5 países europeus relatou que BIT foi encontrado em 95,8%, MI em 93,0%, e MCI em 23,9% das tintas, e o uso de isotiazolinonas em tintas é menos regulado.15

Decisão de Elegibilidade para o Novo Registo da Agência de Protecção Ambiental (R.E.D)16 (contendo a avaliação de produtos químicos, conclusões de potenciais riscos à saúde humana e ambientais, e decisões e condições sob as quais o uso de produtos é elegível) no MI afirma que “a agência determinou que a metilisotiazolinona é altamente ou muito tóxica” em estudos com mamíferos, mas a agência também concluiu que “os riscos para os trabalhadores na maioria das situações não são preocupantes e os riscos de corrosividade a curto prazo podem ser adequadamente geridos, conforme necessário. A agência também acredita que os riscos de exposições ocupacionais secundárias, exposições residenciais e exposições pós-aplicação são comparativamente menores e também não preocupantes”.16 Para mitigar o risco potencial de inalação e toxicidade dérmica para os trabalhadores, a agência exige o uso de equipamentos de proteção individual.16 Em certos casos, foi necessário que as paredes pintadas fossem tratadas com sal de enxofre inorgânico para inativar o componente isotiazolinona.5 Além disso, a avaliação ambiental R.E.D. afirma que a MI também é “altamente tóxica para água doce e organismo estuarino/marinho” e que “a avaliação quantitativa de risco não foi realizada “16

A sensibilização às isotiazolinonas causa uma epidemia

Os primeiros casos de DCA para MCI/MI foram relatados em 1985 a partir do uso cosmético, marcando o início da primeira epidemia para as isotiazolinonas.17 Em 1988, de Groot e colegas18 relataram os ingredientes significativos responsáveis pela alergia aos cosméticos. Nos 119 pacientes com dermatite de contato relacionada a cosméticos, 56,3% estavam associados a produtos de cuidados com a pele. Eles também descobriram que os conservantes estavam mais freqüentemente envolvidos (32,0%), seguidos por fragrâncias (26,5%) e emulsificantes (14,3%). O alergênio cosmético mais significativo foi Kathon CG, (um sistema conservante contendo, como ingredientes ativos, uma mistura de MCI e MI) reagindo em 33 pacientes (27,7%).18 Em 6 meses de Groot e Herxheimer19 publicou outro estudo sobre um número significativo de casos de alergia a Kathon CG (MCI/MI) causada por produtos da variedade “leave-on” (por exemplo, cremes hidratantes) e declarou que uma epidemia tinha começado. Além disso, afirmaram que o uso do conservante isotiazolinona neste tipo de produtos deveria ser abandonado. Eles enfatizaram que esta epidemia contínua de TCA devido a este conservante poderia ter sido evitada se uma avaliação mais crítica do seu potencial sensibilizante antes da comercialização fosse feita. Os pesquisadores concluíram, “Novas substâncias químicas devem passar por uma extensa avaliação toxicológica antes que seu uso em cosméticos seja permitido. A rotulagem dos ingredientes deve ser uma exigência legal “19

Outras vezes, em 1996, Connor e colegas20 relataram que o MCI/MI é um potente sensibilizador e mutagênico bacteriano. Três dos 5 produtos avaliados que tinham listado o MCI/MI foram encontrados como mutagênicos de ação direta, enquanto os 2 produtos restantes eram consideravelmente mais tóxicos que os outros produtos e não puderam ser avaliados quanto à mutagenicidade. Com base nestes resultados e na sensibilização da pele relatada pelo Kathon CG, os pesquisadores recomendaram que testes adicionais fossem feitos para garantir a segurança dos produtos contendo Kathon CG.20

Ano após ano, novas associações e riscos foram revelados relacionados à exposição a isotiazolinona: desde dermatites de contato associadas ao ar, relatadas pela primeira vez em 1997, ao MCI/MI, até a exposição cutânea levando a queimaduras químicas graves.21,22 Mais de 250 artigos até o momento no PubMed falaram sobre os riscos à saúde associados ao MCI/MI em xampus, condicionadores, loções de cuidados com a pele e outros produtos cosméticos.

A Segunda Epidemia de Isothiazolinona

“Estamos no meio de um surto de alergia a um conservante que não vimos antes em termos de escala em nossa vida…. Eu pediria à indústria cosmética para não esperar pela legislação, mas para…resolver o problema antes que a situação piore”, declarou John McFadden, FRCP, dermatologista consultor da St. John’s Institution of Dermatology em Londres, em um artigo de 2013 no The Telegraph.23

Porque se acreditava que o MCI era um alergênio mais potente que o MI,24 o MI foi aprovado para uso como conservante individual em produtos industriais em 2000 e em cosméticos em 2005.15,25 Comparando as taxas de prevalência combinadas da década anterior (2001-2010) com os dados de 2011-2012, o North American Contact Dermatitis Group (NACDG), um grupo de pesquisa auto-eleito baseado no Canadá e nos Estados Unidos, relatou taxas estatisticamente mais altas de reação positiva ao MCI/MI (dobrando para 5,0%) (Figura). O número do Índice de Significância-Prevalência (SPIN) é um índice de positividade avaliado, ponderado pela relevância. Para o MCI/MI, o número do SPIN foi de 273 (posição nº 4) para 2011-2012. Este é um salto substancial na classificação do número 16 de alergênios (SPIN 128) em 2009-2010. 26,27 Em seus dados mais recentes, o NACDG sugeriu que este aumento no número SPIN para o MCI/MI foi provavelmente devido ao impacto da sensibilização ao MI e que seus dados apontam para o “início de uma epidemia” na América do Norte.27,28 De notar que a série de rastreio NACDG 2013-2014 inclui agora apenas a metilisotiazolinona, numa concentração de 0,2% (2000 partes por milhão).

A 2012-2014 revisão retrospectiva pela Cleveland Clinic para pacientes suspeitos de TCA reportou uma sensibilidade do teste de adesivo em 2014 apenas ao IM (6,8%), apenas ao ICM/MI (0,9%) e tanto ao ICM/MI como ao IM (4,7%). Eles também relataram que a sensibilidade ao IM aumentou de 2,5% em 2012 para 6,8% em 2014. Notavelmente, os investigadores aumentaram a concentração do teste de correção do IM de 200 ppm para 2000 ppm em 2013, atribuindo o aumento das taxas de prevalência ao aumento da detecção.29 Gameiro e colegas28 relataram em sua revisão retrospectiva do hospital universitário de Coimbra, Portugal, que sua taxa de prevalência de ICM/MI aumentou de <1% em 2005 para 3,28% em 2008. Após testes adicionais ao ICM isolado terem sido adicionados em 2012, as taxas de sensibilização duplicaram de 5,15% para 10,9% até o próximo ano.

O aumento atual e sem precedentes da alergia de contato ao ICM na Europa levou Schwensen e colegas30 a avaliar as tendências temporais da alergia de contato ao conservante usado em produtos cosméticos para lidar com falhas na avaliação e gerenciamento de risco. Os pesquisadores concluíram que o rápido aumento da carga global de doenças de pele causadas por conservantes foi atribuído à introdução de novos conservantes na Europa com uma avaliação de risco pré-mercado inadequada.

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Questões regulamentares

Nos anos 80, em resposta aos novos alergênicos reconhecidos da isotiazolinona, painéis de especialistas dos Estados Unidos e da União Européia recomendaram concentrações mais rigorosas em produtos cosméticos. O Comitê Científico de Segurança do Consumidor (SCCS) recomendou à Diretiva Cosmética da União Européia limitar a concentração de MCI/MI a 15 ppm em produtos leave-on e rinse-off, enquanto a Revisão de Ingredientes Cosméticos dos EUA recomenda um limite inferior de concentração de 7.5 ppm em produtos cosméticos leave-on.31,32 Apesar destas restrições feitas às concentrações de MCI/MI em cosméticos, na década de 2000 a sensibilização de MCI/MI foi reportada como sendo de 4% pelo Sistema Europeu de Vigilância em Rede de Alergias de Contato e 3.6% pelo NACDG.33,34

Em 2005, a SCCS na União Européia e a Cosmetic Ingredient Review nos Estados Unidos relataram que 100 ppm de MI foi uma concentração segura apenas para seu uso em produtos cosméticos.31,32 Isso resultou em um aumento de mais de 25 vezes na concentração permitida de MI em produtos de enxágüe (anteriormente 3,75 ppm) e um aumento de mais de 50 vezes para produtos leave-on (anteriormente 1,875 ppm). De notar que não foram estabelecidas limitações de quantidades regulamentares para os produtos industriais.

Em 2013, o MI foi nomeado alergênio do ano pela ACDS devido ao seu crescente reconhecimento como um sensibilizador e seu crescente uso em cosméticos como um conservante.9 Margarida Goncalo, presidente da Sociedade Europeia de Dermatite de Contacto, declarou em carta à Comissão Europeia, “Esta nova epidemia de dermatite de contacto alérgica de isotiazolinonas está a causar danos aos cidadãos europeus….É necessária uma acção urgente.”23 Em 2013, a SCCS recomendou à Comissão Européia que proibisse a IM em todos os produtos para o corpo que não contenham resíduos, pois constataram que “para produtos cosméticos que não contenham resíduos (incluindo lenços umedecidos), nenhuma concentração segura de IM para indução de alergia de contato ou elicitação foi adequadamente demonstrada”.31 Seguindo esta recomendação, a indústria cosmética européia concordou voluntariamente em remover a IM dos produtos para a pele que não contenham resíduos (incluindo lenços umedecidos). O SCCS também concluiu que concentrações de até 15 ppm eram seguras para uso em produtos com enxágüe.

Regulamento nos Estados Unidos ainda não foi seguido. Em 2013, o painel de peritos da Cosmetic Ingredient Review reexaminou o seu limite de concentração de 100 ppm colocado no MI em produtos leave-on e rinse-off. Eles mantiveram sua opinião de que “o MI é seguro para uso em produtos cosméticos com enxágüe em concentrações de até 100 ppm e seguro em produtos cosméticos sem enxágüe quando são formulados para não serem sensibilizantes, o que pode ser determinado com base em uma avaliação quantitativa de risco “32

Agora, os regulamentos da FDA exigem que os produtos cosméticos rotulem apenas a quantidade líquida de todos os itens – como o peso de todo o frasco do hidratante. Embora uma lista de ingredientes dos mais frequentes aos menos frequentes apareça no rótulo do produto, a declaração das quantidades reais de cada ingrediente não é necessária. Além disso, os produtos utilizados exclusivamente em estabelecimentos profissionais não vendidos para uso no varejo, bem como as amostras grátis não exigem declarações de ingredientes, pois estes não se enquadram no Fair Packaging and Labeling Act. Estas amostras de produtos não precisam listar nenhuma declaração de ingredientes.35

Em 20 de abril de 2015, Sen Dianne Feinstein (D, Califórnia) apresentou um projeto de lei que visa abordar a falta de regulamentação de produtos cosméticos. Especificamente, a S 1014 foca na alteração das políticas de rotulagem da FDA para assegurar que os rótulos dos cosméticos “incluam as quantidades de ingredientes de um cosmético “36 . O projeto de lei também tenta abordar a segurança limitando as vendas de cosméticos com qualquer “ingrediente que não seja seguro, não seguro sob as condições de uso recomendadas, ou não seguro na quantidade presente no cosmético”. Além disso, exigiria que as empresas cosméticas “reportassem ao FDA qualquer evento de saúde adverso sério associado com seus cosméticos”.

A Carta S 1014 foi encaminhada à comissão de Saúde, Educação, Trabalho e Pensões e precisará ser aprovada pelo Senado, Câmara e Presidente para ser implementada. MedWatch é o programa da FDA para relatar reações sérias, problemas de qualidade do produto, iniquidade/falha terapêutica, e erros de uso do produto com produtos médicos humanos, incluindo cosméticos.37 O formulário online do MedWatch pode ser acessado em https://www.accessdata.fda.gov/scripts/medwatch/index.cfm?action=reporting.home. Os consumidores também podem enviar relatórios voluntários de eventos adversos ligando para 800-FDA-1088.

Estes relatórios arquivados pelos consumidores geram uma Experiência de Dispositivo de Fabricante e Usuário (MAUDE). O banco de dados MAUDE abriga relatórios de dispositivos médicos submetidos ao FDA por relatores obrigatórios (fabricantes, importadores e instalações de usuários de dispositivos) e relatores voluntários, como profissionais de saúde, pacientes e consumidores.38 Uma análise dos dados MAUDE disponíveis em 14 de abril de 2016 revelou que apenas 10 relatórios foram arquivados até o momento: 3 sobre metilisotiazolinona, 4 sobre metilcloroisotiazolinona e 3 sobre isotiazolinona. A Academia de Dermatites está acompanhando estes relatórios MAUDE no site da FDA em http://dermatitisacademy.com/methylisothiazolinone-page/.

Dadas as evidências médicas atuais de uma epidemia sendo relatada a partir de centros de tratamento terciário de teste de adesivos dos EUA, isto marca uma significativa subnotificação por parte dos consumidores.

Patch Testing And Avoidance

Trabalho crítico do NACDG tem sido realizado no teste de adesivos.39 De 1985 a 1987, membros do NACDG testaram mais de 1100 pacientes com MCI/MI em uma concentração de 100 ppm, e notaram 13 reações aos materiais aquosos e 10 aos materiais à base de petrolato, considerando cerca de metade das reações como clinicamente relevantes. Este trabalho suportou o teste de mistura MCI/MI a uma concentração de 100 ppm.39

Exactidão e técnica de diagnóstico foram posteriormente avaliados por Stejskal e colegas40, utilizando um teste de transformação linfocitária (proliferação) (LTT) para isotiazolinonas. Os pesquisadores detectaram células de memória no sangue dos pacientes confirmando a reação imunológica (ativação) ao agente indutor. Além disso, para estabelecer a relevância clínica dos resultados do LTT, os investigadores tiveram 12 pacientes que tinham sido positivos ao ICM no teste de adesivos submetidos ao “teste de uso” (auto-aplicação de uma loção contendo 15 ppm de ICM no mesmo local do teste) por pelo menos 7 dias ou até que a reação cutânea ocorresse. Quatro de 5 (80%) dos pacientes com LTT positivos foram positivos no teste de uso, sugerindo um valor de teste de uso e o LTT na detecção de alergênios do paciente.40

Teste de patch continua sendo o padrão ouro para confirmar a DAC. Entretanto, alguns estudos mostraram que 33% a 60% dos pacientes que são sensíveis ao ICM podem não ter sido realizados quando o teste utiliza apenas a preparação combinada de ICM/IMC.9 As concentrações mais baixas de ICM/IMC ou pela falha no teste de ICM sozinho podem levar a um potencial falso negativo. Testes subsequentes com uma concentração mais elevada (ou seja, 2000 ppm de IM) podem ser necessários se ainda houver suspeita de ser a causa subjacente. Além disso, algumas revisões sugeriram que são necessários mais estudos para otimizar as concentrações de MI no teste de patch para detectar efetivamente um teste de patch realmente positivo sem induzir à sensibilização.9 A Tabela 2 mostra uma lista de séries comuns de testes de triagem de patch disponíveis para uso.

Pérolas de Tratamento: Em casos refratários de dermatite envolvendo as mãos, a face e as regiões perianais, deve ser considerado o ACD para isotiazolinonas. O teste de palpitações pode ser a única forma de elucidar a causa subjacente. Um histórico completo de produtos pessoais e domésticos é essencial para eliminar os produtos que contêm isotiazolinonas. A exposição também pode vir tão facilmente de ambientes públicos e também deve ser considerada. A educação sobre conservantes como causa potencial do TCA é vital para que os consumidores tomem decisões informadas sobre os produtos que compram, e para quebrar o ciclo do TCA. Além disso, é importante que os consumidores estejam cientes de que produtos rotulados como hipoalergênicos ou dermatologistas recomendados ainda podem conter alergênios comuns.

Exposição a um alergênico de contato pode ser de dias a anos antes que ocorra a sensibilização subseqüente e o TCA seja clinicamente aparente. A cada exposição, há a possibilidade do sistema imunológico atingir um limiar e a exposição subsequente resulta na obtenção de uma resposta cutânea.41 É necessário evitar repetidamente para permanecer em remissão. Evitar alergênios específicos em produtos de cuidados pessoais pode ser uma tarefa difícil, no entanto, existem programas disponíveis que facilitam a tarefa. O CAMP da American Contact Dermatitis Society (ACDS) fornece uma diretriz para produtos desprovidos de alergênios conhecidos. O banco de dados contém uma lista abrangente de ingredientes de milhares de produtos de consumo comuns na maioria das principais categorias de produtos e é atualizado a cada 18 meses.10,42 O Banco de Dados de Substituição de Alergênios de Contato43 também produzirá uma lista de produtos livres de alergênios específicos que um fornecedor pode dar a um paciente para seu uso. Estes programas também podem excluir os reatores cruzados. A educação dos pacientes também pode ser acessada através de programas online através da Dermatitis Academy e do ACDS (Tabela 3).

Dr. Lipp é o Professor da Dermatitis Academy Methylisothiazolinone Research Scholar.

Ms Bertolino é professor Montessori na Hope Montessori Academy em Saint Louis, MO. Ela é uma educadora dedicada à dermatite de contato.

Dr Goldenberg é um PGY1, especialista em dermatologia, UCSD, e conselheira de pesquisa da Academia de Dermatite.

Dr Jacob é o Editor de Seção do Allergen Focus, um dermatologista de contato pediátrico da Universidade Loma Linda, e fundador e CEO da Academia de Dermatite.

Divulgação: Os autores não relatam nenhuma relação financeira relevante.

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