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Discusión

Se han publicado numerosos estudios que informan de los resultados de la crioterapia en función de las características del paciente y del tumor, clasificados según el riesgo de progresión extraprostática y el estadio clínico. Sin embargo, faltan estudios aleatorizados y la mayoría de las publicaciones se basan en series de casos que incluyen pacientes con cualquier estadio clínico, incluso T3-T4 localmente avanzado. Los estudios también se refieren a tratamientos realizados con dispositivos de primera generación que sólo manejaban cinco criosondas de mayor diámetro y a procedimientos que no incluían la maniobra de Onik para la protección rectal, por lo que la incidencia de fístulas parece ser mucho mayor que en la actualidad. Otro hecho es la definición de qué nivel de PSA debe utilizarse como punto de corte para determinar el fracaso bioquímico, sin que exista un consenso universalmente establecido, lo que provoca un sesgo cuando se comparan los estudios. Las biopsias de seguimiento y el protocolo de vigilancia estándar no están estandarizados. Sólo Donnelly et al. en 2010 comunican los resultados de un estudio aleatorizado que compara la radioterapia de haz externo frente a la crioterapia en pacientes con cáncer de próstata de órgano confinado con un seguimiento de 7 años, pero con un número reducido de pacientes en cada rama (122 frente a 122 divididos en cinco grupos según el estadio clínico).

Nuestra serie es la continuación de un trabajo iniciado en 2001 y realizado en colaboración con la Oficina de Evaluación de Nuevas Tecnologías Sanitarias de la Agencia Lain Entralgo y patrocinado por el Instituto Carlos III.

Actualmente, uno de los problemas para evaluar los resultados de la crioterapia radica en la falta de consenso sobre el valor del PSA utilizado como punto de corte para definir los criterios de recaída bioquímica. Se han establecido niveles de PSA de 0,1, 0,3, 0,4 y 0,5 ng/mL como criterios de recidiva bioquímica en comparación con la prostatectomía radical. Dado que la crioterapia es un procedimiento intersticial, tiene más sentido una comparación con la radioterapia. Por ello, parece más adecuada la definición de recidiva bioquímica de la Sociedad Americana de Radiología Terapéutica y Oncología (ASTRO), que utiliza los criterios de Phoenix (nadir de PSA +2 ng/mL) como umbral para definir la recidiva bioquímica.

Inmediatamente después del tratamiento pueden aparecer niveles de PSA en suero debido a la liberación intracelular de PSA por necrosis. El valor nadir se alcanza generalmente después de tres meses. Los niveles pueden no descender a niveles indetectables por la persistencia de tejido prostático periuretral viable.

En nuestra serie, la determinación rutinaria del PSA se evaluó cada tres meses durante 2 años; cada 6 meses hasta los 5 años y, posteriormente, de forma anual indefinidamente.

Se ha demostrado que cuanto más bajos sean los valores de PSA alcanzados, menor será la probabilidad de resultados positivos de la biopsia y de elevación del PSA en el seguimiento. Las biopsias de control deben realizarse al menos 6 meses después del procedimiento para reducir el efecto de la inflamación en la glándula. La indicación de la biopsia de seguimiento no está bien establecida. Las tasas de biopsias positivas en el grupo biopsiado por sospecha de fracaso del tratamiento debido al aumento del PSA fueron más altas que en los de ausencia de recidiva bioquímica (38,4% frente a 15,4%) . Los valores elevados de PSA antes del tratamiento y el estadio clínico se han asociado a resultados positivos de la biopsia.

En nuestra serie se programan biopsias protocolizadas a los 6, 12 y 24 meses y 5 años, y eventualmente en caso de elevación súbita de los niveles de PSA. Este esquema se ha aplicado exclusivamente en los primeros 50 casos. Posteriormente, y dado el carácter prospectivo del estudio, la biopsia se ha realizado a los 6, 12 y 24 meses hasta el caso número 85 (78,7%). Los datos obtenidos en nuestra serie fueron repetidamente negativos cuando los valores de PSA se mantuvieron por debajo del nivel establecido para el fracaso bioquímico. La evidencia científica, la ausencia de hallazgos positivos para adenocarcinoma en las biopsias en ausencia de recidiva bioquímica y el riesgo derivado de la realización de la biopsia transrectal nos obligó a modificar los criterios de biopsia. De hecho, el único caso de fístula rectouretral en nuestra serie, ocurrió con posterioridad a la biopsia transrectal de 24 meses, sin signos de recidiva bioquímica y ausencia de malignidad en las muestras enviadas al patólogo. Hasta este momento la tasa de biopsias negativas fue del 94,1% incluso en presencia de pacientes con recidiva bioquímica. Como se ha descrito anteriormente, se mantienen 5 pacientes en vigilancia por presentar criterios de recidiva bioquímica, negatividad en la biopsia de próstata y ausencia de enfermedad a distancia, corroborados por una cinética de PSA lenta y un tiempo de duplicación del PSA largo (>24 meses). Actualmente, las biopsias sólo se realizan en caso de aumento del PSA.

Creemos que la biopsia transrectal sólo debe realizarse para confirmar la existencia de recidiva local una vez establecida la recidiva bioquímica.

Según las recomendaciones de las Guías de la Asociación Europea de Urología (EAU 2012), los potenciales candidatos a la criocirugía serían los pacientes con bajo riesgo de progresión (PSA < 10 ng/mL, <T2a, o Gleason <6) o riesgo intermedio (PSA > 10 ng/mL o Gleason 7, o estadio >T2b). La crioablación de la próstata es reconocida como un procedimiento mínimamente invasivo, no experimental, y una opción factible de tratamiento.

Para la Asociación Americana de Urología (AUA actualizada en 2010) figura como una opción en la enfermedad órgano-confinada, en cualquier grado, mostrando ausencia de enfermedad metastásica, y preferiblemente en riesgo intermedio. También se recomienda la linfadenectomía previa o el tratamiento multimodal si el riesgo de afectación linfática es superior al 25% según los nomogramas establecidos (es decir, las tablas de Partin) por PSA > 20 ng/mL o Gleason 8-10.

La crioterapia primaria es una posible alternativa de tratamiento del cáncer de próstata. Es una «opción» reconocida y aceptada por las Guías de la AUA y la EAU (Guías 2013: Grado de recomendación: C) para el tratamiento del cáncer de próstata localizado. Podría estar indicada en pacientes con bajo riesgo de enfermedad extracapsular pero con alto riesgo quirúrgico, no aptos para la cirugía o con una esperanza de vida inferior a diez años. Los pacientes con una esperanza de vida superior a 10 años deben ser informados de que se dispone de datos mínimos sobre el resultado a largo plazo del control del cáncer a 10 y 15 años. También debe considerarse en los pacientes que desean una terapia mínimamente invasiva para el cáncer de próstata de riesgo intermedio. Sin embargo, los pacientes que son malos candidatos para la cirugía por comorbilidad asociada, obesidad, cirugía pélvica previa, o negativa para la firma del consentimiento informado, contraindicaciones para la radioterapia (radioterapia previa por cáncer de recto, pelvis estrecha, o enfermedad inflamatoria intestinal) por sus antecedentes pueden ser candidatos para el tratamiento con criocirugía, independientemente del riesgo, incluso asumiendo la posibilidad de un segundo tratamiento o terapias combinadas necesarias.

La comparación de las modalidades de tratamiento del cáncer de próstata es complicada por la ausencia de criterios uniformes para definir los resultados en términos de recurrencia bioquímica, la falta de estudios aleatorios, siendo todos los datos disponibles retrospectivos, informes de un solo centro, y también por un sesgo inherente en la selección de los pacientes. Otro factor a tener en cuenta es que las técnicas y las dosis, especialmente en radioterapia, han cambiado a lo largo de los periodos de tiempo y la comparación entre cohortes históricas es difícil en este sentido.

En comparación con los tratamientos invasivos, hay que tener en cuenta que los pacientes candidatos a procedimientos ablativos como la crioterapia son de mayor edad que los pacientes aptos para la prostatectomía radical (PR). En nuestra serie la edad media fue de 72 años, siendo las cohortes de cirugía bastante más jóvenes, en torno a los 63 años . Sólo un estudio realizado por Gould en 1999 comparó la crioterapia con la PR; fue una serie corta de pacientes y los resultados se definieron en términos de PSA después de 6 meses, logrando la cohorte de crioterapia un PSA 0 en el 66,7% de los casos frente al 48,2% en el grupo de cirugía radical. Los pacientes con PSA inferior a 10 tenían más probabilidades de éxito. Este estudio tiene varios sesgos en cuanto a la selección de pacientes por parte del cirujano y el pequeño número de pacientes.

La vigilancia activa es una opción en pacientes de bajo riesgo, con datos de seguimiento disponibles de menos de dos años. La cohorte más grande de Klotz et al. con 450 pacientes con estadio clínico T1c o T2a, PSA < 10 ng/mL se inscribieron con una puntuación global de Gleason <6 (PSA < 15), con pacientes >70 años con una puntuación de Gleason <7 (3 + 4). En una mediana de seguimiento de 6,8 años, la supervivencia global a 10 años fue del 68%. A los 10 años, la supervivencia específica de la enfermedad era del 97,2%, y el 62% de los hombres seguían vivos con vigilancia activa. El 30% de los pacientes se sometió a un tratamiento radical; el 48% por un tiempo de duplicación del PSA <3 años; y el 27% por progresión de la puntuación de Gleason, el 10% restante cambió el tratamiento por preferencia personal. La supervivencia global varía entre las series y el tiempo de seguimiento del 70 al 100%. El fracaso bioquímico tras el tratamiento en los pacientes sometidos a tratamiento activo fue del 13%.

Las series más recientes de PR para el cáncer de próstata de riesgo bajo e intermedio (directrices de la AEU) muestran tasas de supervivencia libre de PSA a los 10 años de entre el 60 y el 65% y una supervivencia específica del cáncer a los 10 años de entre el 94 y el 97% con un seguimiento de entre 53 y 153 meses. En el caso del cáncer de próstata de alto riesgo, la tasa de fracaso del PSA se mantiene en el 44% y el 53% a los 5 y 10 años, respectivamente. D’Amico et al. encontraron un riesgo del 50% de fracaso del PSA a los 5 años después de la PR. Spahn et al. publicaron la mayor serie quirúrgica multicéntrica hasta la fecha, incluyendo 712, e informaron de una CSS del 90% y el 85% a los 10 y 15 años de seguimiento, respectivamente.

Los resultados de la radioterapia y la IMRT son difíciles de comparar debido a los diferentes criterios de recaída bioquímica. La supervivencia bioquímica libre de enfermedad a 10 años estimada en cada grupo de riesgo fue del 84-70% para los pacientes de bajo riesgo, del 76-57% para los pacientes de riesgo intermedio y del 55-41% para los pacientes de alto riesgo. Los resultados de riesgo intermedio y alto también varían en función del tratamiento adyuvante y neoadyuvante con privación de andrógenos a corto o largo plazo.

Datos recientes sugieren un resultado equivalente en cuanto a la SLP en comparación con el EBRT de dosis alta (HD-EBRT). En un análisis retrospectivo de series modernas, se notificaron tasas de SLP del 85,8%, el 80,3% y el 67,8% en hombres con cáncer de próstata de bajo riesgo, de riesgo intermedio y de alto riesgo, respectivamente, tras un seguimiento medio de 9,43 años.

Donnelly et al. publicaron en 2010 un ensayo aleatorizado que comparaba hombres con cáncer de próstata localizado tratados con EBRT frente a criocirugía . Aunque la muestra era bastante pequeña (n = 244), con una mediana de seguimiento de 100 meses, los autores no pueden descartar la inferioridad de la criocirugía en comparación con la EBRT a los 36 meses. La progresión de la enfermedad a los 36 meses se observó en el 23,9% de los hombres del brazo de crioablación y en el 23,7% de los hombres del brazo de radioterapia. No se observaron diferencias en la supervivencia global o específica de la enfermedad. A los 36 meses, un mayor número de pacientes del brazo de radioterapia tenían una biopsia positiva para el cáncer (28,9%) en comparación con los pacientes del brazo de crioablación (7,7%).

No ha habido ensayos aleatorios que comparen la braquiterapia con otras modalidades de tratamiento curativo, y los resultados se basan en series de casos no aleatorias. Se ha informado de que la SLP después de 5 y 10 años oscila entre el 71% y el 93% y entre el 65% y el 85%, respectivamente, con una mediana de seguimiento que oscila entre 36 y 120 meses.

El grupo de Donnelly et al.’s group also compared series of radical surgery, external beam radiation therapy (EBRT), and brachytherapy with dates of cryosurgery series in medium and high-risk patients. five-year BPFS in medium-risk rates was 37-97% for RP, 26-60% for EBRTs and 66-82% for brachytherapy. En el cáncer de alto riesgo, la SLP disminuye al 16-61% en los de bajo riesgo, al 19-25% en los EBRT y al 40-65% en los grupos de braquiterapia. Con estos resultados, los autores concluyeron que la eficacia de la criocirugía parece ser superior a la EBRT para los pacientes de riesgo moderado y alto, y los datos fueron comparables en su serie a la prostatectomía radical y la braquiterapia para los pacientes de riesgo medio y alto. En este estudio, la definición de recaída bioquímica varió entre las series.

La radioterapia parece afectar a la función eréctil en menor medida que la cirugía . Las tasas de probabilidad a un año de mantener la función eréctil fueron de 0,76 después de la braquiterapia, 0,60 después de la braquiterapia + irradiación externa, 0,55 después de la irradiación externa, 0,34 después de la prostatectomía radical con preservación del nervio y 0,25 después de la prostatectomía radical estándar. Cuando se seleccionaron los estudios con más de 2 años de seguimiento (es decir, excluyendo la braquiterapia), las tasas pasaron a ser de 0,60, 0,52, 0,25 y 0,25, respectivamente. Se ha demostrado un mayor riesgo de tumores malignos inducidos por la radiación en el recto y la vejiga tras la EBRT.

En cuanto a la calidad de vida, hay varios estudios que comparan la cirugía con la crioterapia para el cáncer de próstata localizado. Los hombres tratados con crioterapia y braquiterapia informaron de mayores síntomas urinarios en comparación con la PR . Los hombres tratados con braquiterapia tienen mejores resultados en la función eréctil. Desde su aplicación, la prostatectomía asistida por robot no ha demostrado ventajas significativas en los resultados funcionales en comparación con los abordajes abiertos. Recientemente se ha publicado un estudio prospectivo que compara la prostatectomía radical abierta, laparoscópica y robótica, la braquiterapia y la crioterapia . Se evaluaron 719 pacientes de una única institución a los 1, 3 y 6 meses del tratamiento. Los hombres tratados con braquiterapia y criocirugía eran de mayor edad y tenían más comorbilidades. Tras este análisis a corto plazo, han descubierto que la crioterapia tiene un impacto negativo en la función urinaria al mes en comparación con la braquiterapia, pero este efecto desaparece a los 3 y 6 meses; los síntomas irritativos y obstructivos fueron mayores en los pacientes de braquiterapia. Las pacientes de crioterapia tuvieron peores resultados en la función sexual en comparación con todos los demás tratamientos, pero la función de partida también fue inferior.

En nuestra serie, el seguimiento supera los 10 años en veinte pacientes y más de la mitad tiene un seguimiento de hasta cinco años; aun así, la supervivencia libre de recidiva bioquímica sigue siendo alta. La SSPB para los pacientes de bajo riesgo es del 96,4% y para los pacientes de riesgo intermedio alcanza el 91,2% sin diferencias estadísticamente significativas entre ellos. Para los pacientes de alto riesgo los datos son favorables (62,2%) y las diferencias son significativas. Globalmente la SLP es del 86,4% sin que se observen diferencias estadísticamente significativas al calcular la SLP incluyendo los tratamientos de rescate para la recaída bioquímica (SLP 88,1%).

Estos datos son comparables a los publicados en la literatura y utilizando criterios similares para la recidiva y resultados superiores a 5 años. Cohen et al. en 2008 comunicaron 370 pacientes con una mediana de seguimiento de 147 ± 33 y resultados de SLP del 80%, 74% y 46% para tumores de bajo, intermedio y alto riesgo, respectivamente. En 2010 Donnelly et al. presentaron 117 pacientes seguidos hasta 7 años con una SLP global del 73%. Dhar et al. (CEI Registry) presentaron 4693 pacientes con más de 5 años de seguimiento y una SLP del 75% antes de los criterios de recurrencia actuales (ASTRO = 3 aumentos consecutivos de PSA después del nadir post-tratamiento). Otras series como la de Bahn (7 años de seguimiento) , Prepelica et al. (6 años de seguimiento) comunican datos similares de SLP pero con criterios ASTRO; la SLP de Prepelica fue del 82% y 92%, 89% y 89% para riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente según Bahn.

Nuestra serie sólo incluyó casos de enfermedad órgano-confinada, excepto dos casos clasificados como T3a. La indicación en los casos extracapsulares se ha realizado por la existencia de una neoplasia abdominal previa tratada con radioterapia y quimioterapia y una esperanza de vida inferior a 5 años. En la literatura hay referencias a series que incluyen casos T3a y T3b con congelación de vesículas seminales , con resultados aceptables. En nuestra serie, ambos pacientes presentaban cinética de PSA y criterios de recaída bioquímica confirmando enfermedad metastásica. Iniciaron tratamiento con ADT con buen control de la enfermedad. En ambos casos, la muerte se produjo por causas no relacionadas con el cáncer de próstata.

El volumen prostático es otro factor a tener en cuenta. Volúmenes superiores a 45-50 cc. contraindican la crioterapia como afirma Onik porque entonces zonas de la glándula podrían quedar fuera del alcance del diámetro de las bolas de hielo y del efecto letal del frío, y además habría interferencia con el pubis. El requerimiento de un mayor número de criosondas y de gradientes de temperatura más elevados provocaría un daño tisular en aquellos que se interpusieran entre dos criosondas con la consiguiente afectación del efecto deseado.

Las guías clínicas de la EAU y la AUA hacen referencia al volumen prostático máximo recomendado, 40 mL y 45 cc respectivamente, aconsejando el uso de terapia hormonal para disminuir el volumen de la glándula . En nuestra serie la mediana al diagnóstico fue de 33 cc, IC 95% 34, 13-40,13. En 19 casos el volumen fue superior a 45 cc, iniciando TAD por un periodo no superior a 6 meses. La mediana del volumen en el momento del tratamiento fue de 31 cc con un IC del 95% de 30, 15-35,17. La disminución del volumen hasta límites inferiores a 45 cc se produjo en 11 casos.

En 17 casos se realizaron tres ciclos completos de congelación-descongelación, 8 (7,4%) por un volumen prostático superior a 45 cc, y en 9 ocasiones por próstatas de diámetro longitudinal superior a 35 mm, asociado también a la maniobra de «pull back». No se observaron diferencias en cuanto a la SLP entre los pacientes tratados con dos ciclos y los tratados con un tercer ciclo, movilizando las criosondas de forma independiente.

En realidad no existen contraindicaciones absolutas para la realización de la criocirugía, salvo la diátesis hemorrágica y las fístulas rectales (enfermedad inflamatoria intestinal, etc.). La resección transuretral de la próstata (RTUP) es una contraindicación relativa; se asocia a un riesgo significativamente mayor de desprendimiento de la uretra debido a la dificultad para la coaptación del dispositivo de calentamiento uretral. Los pacientes con síntomas previos de obstrucción del tracto urinario inferior tienen un mayor riesgo de obstrucción urinaria tras el tratamiento. La existencia de un lóbulo medio prostático importante requiere un tratamiento previo antes de la criocirugía porque siempre estará fuera del alcance de la bola de hielo por su localización anatómica. En nuestro estudio los pacientes con un lóbulo medio detectado por ecografía fueron rechazados para el tratamiento. Las cirugías pélvicas y uretrales previas que pueden alterar la anatomía también contraindicaron la técnica, aunque según la literatura, no de forma absoluta. En estos casos, se ha sugerido la realización de una uretrocistoscopia para valorar la integridad de la uretra asegurando la correcta colocación de la sonda de calentamiento uretral. En nuestra serie, ningún paciente tenía cirugía uretral previa.

Los hallazgos patológicos en las biopsias de próstata tras la crioablación incluyen necrosis, fibrosis, hialinización, microcalcificaciones, inflamación, hemorragia estromal, hiperplasia de células basales y metaplasia transicional y escamosa, dependiendo del tiempo transcurrido entre la crioablación y la biopsia de control, así como un aumento de la vascularización del estroma. Incluso se ha encontrado algún grado de regeneración glandular, que en ocasiones puede alcanzar hasta el 60% del total del material enviado a estudio . Este hecho, además de la conservación de las glándulas periuretrales, justificaría la elevación progresiva del PSA hasta cierto nivel de estabilización, pero inferior a los criterios de recidiva bioquímica.

Todas estas lesiones descritas y un efecto inducido por el frío no limitan la repetición del uso de la crioterapia. Los fracasos, por recidiva tumoral, pueden ser tratados con nuevas sesiones. No se observan interferencias con otras modalidades terapéuticas: tratamiento hormonal o radiación. Además, las zonas necróticas inducidas por la congelación están rodeadas de zonas hiperémicas que probablemente potencian el efecto de estos tratamientos.

En nuestra serie hemos tratado seis casos con un segundo tratamiento de rescate. Cabe destacar que 4 de ellos están incluidos en los primeros casos tratados. Los casos 1, 2 y 12 se realizaron antes de que la maniobra de Onik rectal estuviera bien establecida. Como se describe en la literatura, la mayor incidencia de complicaciones y los peores resultados se dan en las series publicadas antes del desarrollo de esta maniobra. No se ha apreciado un aumento de las tasas de complicaciones tras los tratamientos de rescate y todos los casos están libres de recaída bioquímica con un seguimiento máximo (132 meses) en el primer y segundo caso del estudio.

La Biblioteca Cochrane en su revisión de crioablación de próstata (Cochrane reviews: Cryotherapy for Localized Prostate Cancer n = 1483) informó de una tasa de incontinencia que oscilaba entre el 1,3% y el 19%, una tasa de disfunción eréctil del 47% al 100%, obstrucción del 2% al 55% y fístulas del 0% al 2%. Las tasas más elevadas de obstrucción e incontinencia se observan en las series más antiguas, con tecnología de primera generación, cinco criosondas y ausencia de hidrodistensión prostático-rectal. La evolución del procedimiento ha mejorado estas tasas. Las Guías de la AEU de 2013 describen tasas de complicaciones de disfunción eréctil en alrededor del 80% de los pacientes, desprendimiento de tejido en alrededor del 3%, incontinencia en el 4,4%, dolor pélvico en el 1,4% y retención urinaria en alrededor del 2% (6-11). El desarrollo de fístulas suele ser raro, siendo <0,2% en las series modernas. Alrededor del 5% de todos los pacientes requieren resección transuretral de la próstata (RTUP) por obstrucción infravesical.

Los datos de nuestra serie reflejan una tasa de incontinencia del 5,6%, disfunción eréctil del 98,1% independientemente de su presencia antes del tratamiento, obstrucción urinaria en el 1,9%, y fístulas en el 0,9%, con una supervivencia cáncer-específica del 98,1%. Estos resultados coinciden con los publicados en la literatura.

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