Zeznanie Francisa S. Collinsa, M.D., Ph.D.

Testimony of Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Director, National Human Genome Research Institute
National Institutes of Health

Before the Health, Education, Labor and Pensions Committee
United States Senate

July 25, 2001

Mr. Przewodniczący i członkowie komitetu, to przyjemność być tutaj dzisiaj, aby omówić ostatnie postępy naukowe w genetyce, które doprowadzą do poprawy zdrowia i rozwoju terapii w celu leczenia i zapobiegania niszczącym chorobom. Po pierwsze, chciałbym podziękować komisji, a w szczególności panu przewodniczącemu, za zdecydowane poparcie dla Human Genome Project i zaangażowanie w zapewnienie, że postępy w naszym rozumieniu są wykorzystywane do poprawy zdrowia naszych obywateli, a nie do wyrządzania szkód. Dziś chciałbym skupić się na wielkiej obietnicy, jaką badania genetyczne niosą dla nas wszystkich, oraz na potencjalnej przeszkodzie, jaką stanowi dyskryminacja genetyczna w realizacji tej obietnicy.

Sekwencja ludzkiego genomu

W zeszłym roku naukowcy Human Genome Project uwieńczyli swoje osiągnięcia ostatniej dekady historycznym kamieniem milowym – pełnym wstępnym odczytem tekstu naszej genetycznej instrukcji obsługi. Książka ta jest napisana w eleganckim języku cyfrowym, przy użyciu prostego czteroliterowego alfabetu, w którym każda litera jest zasadą chemiczną, oznaczaną skrótem A, C, G lub T. Obecnie ponad 95 procent z 3,1 miliarda zasad ludzkiego genomu jest swobodnie dostępnych w publicznych bazach danych. Jest to wspaniały krok w kierunku całościowego spojrzenia na istotne elementy ludzkiego życia, perspektywa, która inauguruje nową erę w medycynie, gdzie będziemy mieli głębsze zrozumienie biologicznych podstaw chorób i opracujemy skuteczniejsze sposoby diagnozowania, leczenia i zapobiegania chorobom.

Między marcem 1999 a czerwcem 2000 roku międzynarodowi współpracownicy Human Genome Project sekwencjonowali DNA w tempie 1000 baz na sekundę, 7 dni w tygodniu, 24 godziny na dobę. Po ukończeniu roboczego szkicu sekwencji ludzkiego genomu w czerwcu 2000 roku, naukowcy z Human Genome Project i eksperci od obliczeń przeczesali sekwencję w poszukiwaniu spostrzeżeń. Pierwsze kluczowe odkrycia zostały opublikowane w numerze czasopisma Nature z 15 lutego 2001 roku. Wśród odkryć były następujące:

  • Ludzie prawdopodobnie mają tylko 30,000 do 40,000 genów, tylko dwa razy tyle co muszka owocowa, i znacznie mniej niż 80,000 do 150,000, które były powszechnie przewidywane.
  • Geny są nierównomiernie rozmieszczone w całym krajobrazie genomowym; są stłoczone w niektórych regionach i szeroko rozłożone w innych.
  • Poszczególne ludzkie geny są powszechnie zdolne do produkcji kilku różnych protein.
  • Powtarzalne sekwencje DNA, które stanowią znaczną część naszego genomu i powszechnie uważane za „śmieciowe”, były ważne dla ewolucyjnej elastyczności, pozwalając genom na przemieszanie i tworzenie nowych. Powtarzalne DNA może również pełnić inne ważne funkcje i zapewnia fascynujący wgląd w historię.

Finishing the Human Genome Sequence

Ze względu na ogromną wartość informacji o sekwencji DNA dla naukowców na całym świecie, w środowisku akademickim i w przemyśle, publiczny Human Genome Project (HGP) zawsze był przywiązany do zasady wolnego, szybkiego dostępu do informacji genomowych poprzez dobrze zorganizowane, opatrzone przypisami bazy danych. Bazy danych zawierające sekwencję ludzkiego genomu są odwiedzane przez dziesiątki tysięcy użytkowników dziennie. W ciągu najbliższych dwóch lat HGP zwiększy użyteczność sekwencji ludzkiego genomu dla światowych badaczy, kończąc sekwencjonowanie tak, by odpowiadało długofalowym celom projektu w zakresie kompletności i rygorystycznej dokładności. Ponad 40 procent wstępnej sekwencji – w tym dwa z naszych 24 chromosomów – zostało już ukończone w bardzo dokładnej formie – zawierającej nie więcej niż jeden błąd na 10 000 baz. Skończona sekwencja dla całego genomu jest oczekiwana do 2003 roku.

Ludzka zmienność genetyczna

Choć sekwencja DNA pomiędzy dwoma osobnikami jest w 99,9 procentach identyczna, to wciąż pozostawia miliony różnic. Dla zrozumienia podstaw wspólnych chorób o złożonym pochodzeniu, takich jak choroby serca, choroba Alzheimera i cukrzyca, ważne jest skatalogowanie wariantów genetycznych i tego, jak korelują one z ryzykiem choroby. Większość z nich to różnice pojedynczych liter, określane jako polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP). Wraz z pojawieniem się projektu sekwencji ludzkiego genomu, tempo odkrywania SNP gwałtownie wzrosło. W roku budżetowym 1999, NHGRI zorganizowało Zasoby Odkrywania Polimorfizmów DNA składające się z 450 próbek DNA zebranych od anonimowych amerykańskich dawców o różnym pochodzeniu etnicznym. NHGRI sfinansowało badania poszukujące SNP w tych próbkach. W kwietniu 1999 roku powstało niekomercyjne SNP Consortium, którego celem jest opracowanie wysokiej jakości mapy SNP ludzkiego genomu i swobodne udostępnianie informacji. Członkami konsorcjum byli: Wellcome Trust, kilkanaście firm (głównie farmaceutycznych), trzy ośrodki akademickie oraz National Institutes of Health (NIH). Działania te okazały się niezwykle skuteczne – do domeny publicznej trafiło pięć razy więcej SNP niż pierwotnie planowało konsorcjum. Od 22 czerwca publiczna baza danych, która służy jako centralne repozytorium SNP, otrzymała 2 972 764 zgłoszeń SNP.

W zeszłym tygodniu odbyły się przełomowe warsztaty, na których dyskutowano nad przejściem badań nad ludzką zmiennością do następnego etapu — rozszyfrowania wzorców zmienności w dużych regionach DNA (zwanych haplotypami), co znacznie przyspieszy możliwość identyfikacji czynników dziedzicznych w powszechnych chorobach.

Wraz z tą zwiększoną wiedzą o ludzkiej zmienności, odkrywane są genetyczne podstawy różnych chorób, w tym cukrzycy. Niedawne odkrycie genu – kalpainy-10 – którego zaburzenie przyczynia się do rozwoju cukrzycy, było wynikiem badań łączących cukrzycę z wariantami genetycznymi w całym genomie, a następnie w określonej części chromosomu 2. Nowo odkryty wariant genu sugeruje, że nieznany wcześniej proces biochemiczny jest zaangażowany w regulację poziomu cukru we krwi.

Ekspresja genów

Nowo odkryta obfitość informacji genomicznych i technologii napędza naukowców do wyjścia poza schemat badania poszczególnych genów i do badania tysięcy na raz. Wielkoskalowe analizy, kiedy geny są włączone lub wyłączone (ekspresja genów) mogą być wykorzystane, na przykład, do badania zmian molekularnych w komórkach nowotworowych. To ekscytujące nowe podejście łączy rekombinowane DNA i technologie chipów komputerowych w celu wytworzenia mikromacierzy lub chipów DNA. Klasyfikacja raka na poziomie molekularnym daje możliwość dokładniejszej i bardziej precyzyjnej diagnozy i leczenia. Intramuralni badacze w NHGRI wykorzystali badania ekspresji na dużą skalę, aby odkryć sygnatury genetyczne, które mogą odróżnić zagrożenia od różnych nowotworów skóry, oraz które mogą odróżnić dziedziczne i sporadyczne formy raka piersi.

Promise for New Treatments and Prevention

With the availability of a comprehensive view of our genes, genetic testing will become increasingly important for assessing individual risk of disease and prompting programs of prevention. Przykładem tego, jak to może działać, jest choroba dziedzicznej hemochromatozy (HH), zaburzenie metabolizmu żelaza dotykające około jednego na 200 do 400 Amerykanów. Osoby cierpiące na tę chorobę gromadzą zbyt dużo żelaza w organizmie, co prowadzi do problemów takich jak choroby serca i wątroby oraz cukrzyca. Gen wywołujący to schorzenie został zidentyfikowany, co pozwala na wczesną identyfikację osób, u których HH może się rozwinąć. Gdy osoby z grupy ryzyka zostaną zidentyfikowane dzięki badaniom genetycznym, można je łatwo leczyć poprzez okresowe usuwanie krwi. National Human Genome Research Institute (NGHRI) oraz National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) są zaangażowane w zakrojony na szeroką skalę projekt mający na celu określenie możliwości przeprowadzenia badań przesiewowych dorosłej populacji pod kątem tego zaburzenia, któremu można zapobiec.

Badania genetyczne są również wykorzystywane do dostosowywania leków do indywidualnych profili genetycznych, ponieważ leki, które są skuteczne u niektórych osób, są mniej skuteczne u innych, a u niektórych powodują poważne skutki uboczne. Te różnice w odpowiedzi na leki są uwarunkowane genetycznie. Dostosowywanie leków do prawdopodobnej reakcji pacjenta to nowa, obiecująca dziedzina zwana farmakogenomiką. Na przykład, ostatnia publikacja w czasopiśmie Hypertension pokazała, jak farmakogenomika ma zastosowanie w przypadku wysokiego ciśnienia krwi. Naukowcy znaleźli wariant w konkretnym genie, który wpływa na reakcję pacjentów na powszechnie stosowany lek na nadciśnienie, hydrochlorotiazyd. Inne najnowsze badania wykazały, że lekarze powinni unikać stosowania wysokich dawek powszechnie stosowanej chemioterapii (6-merkaptopuryny) u niewielkiego odsetka dzieci z białaczką. Dzieci ze szczególną formą genu (TPMT) cierpią na poważne, czasem śmiertelne, skutki uboczne leku.

Genomika napędza również rozwój nowych leków. Kilka leków wykazujących obecnie obiecujące wyniki w badaniach klinicznych to terapie „oparte na genach”, w których dokładna ocena molekularnych podstaw choroby kieruje projektowaniem leczenia. Jednym z pierwszych przykładów jest Gleevec (wcześniej nazywany STI571), produkowany przez Novartis do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej (CML), formy białaczki, która najczęściej dotyka dorosłych. CML jest spowodowana specyficzną wadą genetyczną – nietypowym połączeniem chromosomów 9 i 22, w wyniku którego powstaje nieprawidłowy gen fuzyjny, kodujący nieprawidłowe białko. Nieprawidłowe białko fuzyjne pobudza niekontrolowany wzrost białych krwinek. Firma Novartis opracowała małą cząsteczkę, która specjalnie inaktywuje to białko. W badaniach klinicznych I fazy lek ten spowodował radykalnie korzystne reakcje u pacjentów, a efekty uboczne były minimalne. Poprzez ukierunkowanie na podstawową nieprawidłowość biochemiczną związaną z tą formą raka, a nie masowe zabijanie dzielących się komórek, jak ma to miejsce w przypadku większości chemioterapii, lek oferuje lepsze wyniki leczenia i mniej toksycznych skutków dla normalnych komórek. W maju 2001 roku, FDA zatwierdziła Gleevec do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej po czasie przeglądu krótszym niż trzy miesiące. Tymczasem firmy Bayer i Millennium ogłosiły w styczniu 2001 r. opracowanie kolejnego leku przeciwnowotworowego zrodzonego z genomiki. GlaxoSmithKline testuje nowy, oparty na genomice lek na choroby serca, który celuje w białko zaangażowane w metabolizm tłuszczów. Johnson & Johnson testuje lek ukierunkowany na receptor mózgowy zidentyfikowany dzięki genomice, zaangażowany w pamięć i uwagę. Human Genome Sciences ma cztery badania kliniczne w toku, aby przetestować kandydatów na leki oparte na genach.

Przyszłość medycyny genetycznej

Jak ostatnio napisałem w lutym 2001 roku w wydaniu Journal of the American Medical Association do roku 2010, predykcyjne testy genetyczne będą istnieć dla wielu powszechnych warunków, gdzie interwencje mogą złagodzić odziedziczone ryzyko; skuteczna terapia genowa będzie dostępna dla niewielkiego zestawu warunków; a dostawcy podstawowej opieki zdrowotnej będą praktykować medycynę genetyczną na co dzień. Do roku 2020 leki oparte na genach będą prawdopodobnie dostępne dla takich schorzeń jak cukrzyca, choroba Alzheimera, nadciśnienie i wiele innych; leczenie raka będzie precyzyjnie ukierunkowane na molekularne odciski palców poszczególnych guzów; informacje genetyczne będą rutynowo wykorzystywane w celu zapewnienia pacjentom odpowiedniej terapii lekowej; a diagnostyka i leczenie chorób psychicznych ulegną transformacji. Do roku 2030 przewiduję, że kompleksowa, oparta na genomice opieka zdrowotna stanie się normą, z indywidualną medycyną prewencyjną i wczesnym wykrywaniem chorób poprzez nadzór molekularny; terapia genowa i terapia oparta na genach będzie dostępna dla wielu chorób.

Dyskryminacja genetyczna

Informacje genetyczne mogą być niezwykle cenne dla pacjentów i świadczeniodawców, ponieważ mogą kierować wczesnym wykrywaniem, interwencją i zapobieganiem. Ale jak zauważył niedawno prezydent Bush, „ta wiedza o kodzie życia może być potencjalnie nadużywana. Pracodawcy mogą pokusić się o odmowę przyjęcia do pracy na podstawie profilu genetycznego danej osoby. Firmy ubezpieczeniowe mogą wykorzystać te informacje do odrzucenia wniosku o pokrycie lub naliczenia wygórowanych składek.”

Osoby biorące udział we wstępnym badaniu NIH nad rakiem jelita grubego otrzymały edukację i doradztwo przed zaoferowaniem im testu genetycznego. Na pytanie, jakie czynniki mogłyby skłonić je do wykonania testu, przeważająca większość stwierdziła, że chciałyby dowiedzieć się o ryzyku zdrowotnym swoich dzieci i uzyskać informacje, które pomogłyby im w prowadzeniu własnych badań przesiewowych w kierunku raka. Na pytanie, jakie czynniki mogłyby skłonić ich do niepoddawania się testowi, 10 procent stwierdziło, że ich największą obawą jest emocjonalne podejście do informacji, a 28 procent obawiało się wpływu na członków rodziny. Są to rozsądne i bardzo osobiste kwestie. Jednak numerem jeden wśród obaw wymienianych przez 39 procent była utrata ubezpieczenia. W podobnym badaniu dotyczącym testów genetycznych w kierunku zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi i jajnika, jedna trzecia osób, które nie zdecydowały się na udział w badaniu, stwierdziła, że zrobiły to z powodu obaw o dyskryminację genetyczną.

W badaniu przeprowadzonym wśród doradców genetycznych, opublikowanym w wydaniu Journal of Clinical Oncology z czerwca 2001 roku, przytłaczająca większość wskazała, że wykonałaby test genetyczny w oparciu o historię rodziny wysokiego ryzyka zachorowania na raka jelita grubego lub piersi/jajnika (odpowiednio 91% i 85%). Ci specjaliści najwyraźniej znają wartość tej informacji. Jednak 68 procent stwierdziło, że zapłaciłoby za badanie z własnej kieszeni, zamiast wystawiać rachunek swojemu ubezpieczycielowi z obawy przed dyskryminacją. Dwadzieścia sześć procent powiedziało, że użyje pseudonimu.

W podsumowaniu, chciałbym ponownie zacytować prezydenta Busha, który dostał to dokładnie w prawo, kiedy powiedział: „Dyskryminacja genetyczna jest niesprawiedliwa dla pracowników i ich rodzin. Jest nieuzasadniona. Odmawianie zatrudnienia lub ubezpieczenia zdrowej osobie tylko na podstawie predyspozycji narusza wiarę naszego kraju w równe traktowanie i indywidualne zasługi. W przeszłości inne formy dyskryminacji były wykorzystywane do odbierania praw i możliwości, które należą do wszystkich Amerykanów. Tak jak zajęliśmy się dyskryminacją ze względu na rasę, płeć i wiek, tak teraz musimy zapobiegać dyskryminacji ze względu na informacje genetyczne.”

Dziękuję Panie Przewodniczący. Z przyjemnością odpowiem na wszelkie pytania.

Dziękuję Panie Przewodniczący.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.