PMC

Discussion

前立腺外進行リスクと臨床病期によって分類され、患者や腫瘍の特徴によって凍結療法の結果を報告する多くの研究が発表されている。 しかし,無作為化試験は不足しており,ほとんどの発表は,局所進行のT3-T4であっても,あらゆる臨床病期の患者を含むケースシリーズに基づくものである。 また、研究では、直径の大きな5本のクライオプローブしか管理できない第一世代の装置で行われた治療や、直腸保護のためのOnik maneuverを含まない手技に言及しており、瘻孔発生率は現在よりはるかに高いと思われる。 もう一つの事実は、どのPSA値を生化学的失敗のカットオフポイントとして使用するかの定義であり、普遍的に確立されたコンセンサスがないため、研究を比較したときにバイアスがかかってしまうことである。 フォローアップ生検と標準的なサーベイランスプロトコルは標準化されていない。 2010年にDonnellyらだけが、臓器限局性前立腺がん患者において外部照射と凍結療法を比較した7年追跡のランダム化試験の結果を報告しているが、各枝の患者数が少なかった(臨床病期によって122対122を5群に分けた)。

我々のシリーズは2001年に開始された研究の継続であり、Lain Entralgo Agencyによる新しい衛生技術の評価室と共同で実施され、Carlos III Instituteがスポンサーとなっている。

現在、凍結療法の結果を評価する上での問題の1つは、生化学的再発基準を定めるカットオフ点として使用するPSAの値に関するコンセンサスの欠如にあると言える。 PSA値0.1、0.3、0.4、0.5ng/mLが根治的前立腺摘除術と比較して生化学的再発の基準として確立されている。 凍結療法が間質性であることを考慮すると、放射線療法との比較はより理にかなっている。 このため、米国治療放射線腫瘍学会(ASTRO)の生化学的再発の定義は、Phoenix基準(PSA直下値+2ng/mL)を生化学的再発の定義としてより適切であると考えられる

治療直後には、壊死による細胞内のPSA放出により血清PSA値が上昇することがある。 直下値は一般に3ヵ月後に到達する。 私たちのシリーズでは、PSAのルーチン測定は2年間は3ヵ月ごと、5年までは6ヵ月ごと、その後は無期限で1年ごとに評価された。 コントロール生検は、腺への炎症の影響を軽減するために、術後少なくとも6ヶ月は実施する必要がある。 フォローアップ生検の適応は、十分に確立されていない。 PSAの上昇により治療失敗が疑われ生検を受けた群における生検陽性率は、生化学的再発がない群に比べ高かった(38.4%対15.4%)。 治療前のPSA値の上昇と臨床病期は生検陽性と関連している。

我々のシリーズでは、プロトコール化された生検が6、12、24カ月と5年後に予定されており、最終的にはPSA値が突然上昇した場合にも生検を行う。 この方法は、最初の50例にのみ適用された。 その後、研究の前向きな性質を考慮し、症例数85(78.7%)までは6、12、24ヵ月目に生検を行っている。 我々のシリーズで得られたデータは、PSA値が生化学的不成功のために確立されたレベル以下に保たれている場合、繰り返し陰性であった。 科学的証拠、生化学的再発がないのに生検で腺癌の陽性所見が得られないこと、および経直腸生検の実現から派生するリスクにより、生検基準を変更せざるを得なくなったのである。 実際、我々のシリーズで唯一の直腸瘻の症例は、生化学的再発の兆候もなく、病理医に送られたサンプルに悪性腫瘍がない24ヶ月の経直腸生検の後に起こったものである。 この時点までの生検陰性率は、生化学的再発のある患者でも94.1%であった。 前述のように、5人の患者は、生化学的再発、前立腺生検陰性、およびPSA動態が遅くPSA倍加時間が長い(>24ヵ月)ことを裏付ける遠隔疾患の欠如という基準を提示したため、監視下におかれている。 現在、生検はPSA上昇の場合にのみ行われている。

経直腸生検は、生化学的再発が確立した後に局所再発の有無を確認するためにのみ行われるべきであると考える。

欧州泌尿器科学会ガイドライン(EAU 2012)の勧告によると,凍結手術の潜在的候補は進行リスクが低い患者(PSA < 10 ng/mL, <T2a, or Gleason <6)または中リスク(PSA > 10 ng/mL or Gleason 7, or stage >T2b)だろうとされています。 前立腺の凍結融解術は、低侵襲で実験的ではない方法であり、実現可能な治療の選択肢であると認識されている。

米国泌尿器科学会(AUA Update 2010)では、転移性疾患がなく、あらゆるグレードで、できれば中リスクであり、臓器不全の疾患の選択肢として位置づけられている。 また、PSA > 20 ng/mLまたはグリソンスコア8-10による確立されたノモグラム(すなわち、Partin表)に従って、リンパ節転移のリスクが25%以上である場合、リンパ節切除術または集学的治療の前に行うことが推奨されています。 AUAおよびEAUガイドライン(2013年ガイドライン:推奨度:C)において、限局性前立腺癌の治療法として認められた「選択肢」である。 被膜外疾患のリスクは低いが手術リスクが高い患者、手術に適さない患者、余命が10年未満の患者に適応される可能性がある。 余命が10年以上の患者には、10年および15年後のがん制御に関する長期予後について最小限のデータしかないことを知らせるべきである。 また、中リスクの前立腺がんに対して低侵襲治療を希望する患者さんにも検討されるべきです。 しかし、合併症、肥満、骨盤手術の既往、インフォームドコンセントの署名に否定的、放射線治療の禁忌(直腸がんに対する放射線治療の既往、骨盤狭小、炎症性腸疾患)などを背景として手術適応が悪い患者は、2次治療や併用療法が必要となる可能性を想定しても、リスクに関わらず凍結手術による治療の候補となる可能性があります。

前立腺癌の治療法の比較は、生化学的再発の観点から結果を定義する統一基準がないこと、無作為化試験がないこと、利用できるデータがすべてレトロスペクティブで単一施設の報告であること、また患者選択における固有の偏りのために複雑になっている。 留意すべきもう1つの要因は、特に放射線治療では技術および線量が時代とともに変化しており、この点で過去のコホート間の比較は困難である。

侵襲的治療と比較して、冷却療法などの焼灼療法の候補となる患者は根治的前立腺切除術(RP)に適した患者より高齢であることに留意すべきである。 我々のシリーズでは、年齢の中央値は72歳であったが、手術のコホートでは63歳前後と非常に若かった。 1999年のGouldによる1件の研究のみが、凍結療法とRPを比較している。この研究は患者数が少なく、結果は6ヵ月後のPSA値で定義されており、PSA値0での凍結療法コホートの達成率は、根治手術群の48.2%に対して、66.7%であった。 PSAが10未満の患者は、成功する可能性が高かった。 本研究では、術者による患者選択、患者数の少なさなどいくつかのバイアスがある

Active surveillanceは、フォローアップデータが2年未満の低リスク患者における選択肢である。 Klotzらによる最大のコホートは、臨床病期T1cまたはT2a、PSA < 10 ng/mLの患者450人が登録され、全体のグリソンスコアは<6(PSA < 15)、患者>70歳はグリソンスコア<7(3 + 4)であった。 中央値6.8年の追跡調査において、10年全生存率は68%であった。 10年後の疾患特異的生存率は97.2%であり、62%の男性が積極的監視下で生存していた。 根治的治療を受けた患者は30%、PSA倍加時間<984>3年の患者は48%、グリソンスコア進行の患者は27%で、残りの10%は個人の好みで治療を切り替えた。 全生存期間はシリーズによって異なり、追跡調査期間も70〜100%であった。 7014>

低リスクおよび中リスクの前立腺癌に対するRPの最近のシリーズ(EUAガイドライン)では、10年無PSA生存率が60~65%、10年癌特異的生存率が94~97%、追跡期間が53~153カ月であった。 高リスク前立腺がんでは、5年および10年後のPSA不成功率はそれぞれ44%および53%にとどまると報告されている。 D’Amicoらは、RP後5年におけるPSA不成功のリスクは50%であることを明らかにした。 Spahnらは、712人を含むこれまでで最大の多施設共同手術シリーズを発表し、10年および15年の追跡調査でのCSSはそれぞれ90%および85%であったと報告している。

放射線治療とIMRTの結果は、生化学的再発基準が異なるため比較は難しい。 各リスク群で報告された推定10年生化学的無病生存率は、低リスク患者で84-70%、中リスク患者で76%-57%、高リスク患者で55%-41%であった。 中リスクと高リスクの結果は,短期または長期のアンドロゲン遮断療法によるアジュバントおよびネオアジュバント治療によっても異なる。 最新のシリーズのレトロスペクティブな解析では、低リスク、中リスク、および高リスクの前立腺がんの男性において、平均9.43年の追跡後にBPFS率がそれぞれ85.8%、80.3%、および67.8%と報告された。 サンプルが非常に少なく(n = 244)、追跡期間中央値が100ヵ月であったが、著者らは36ヵ月時点でEBRTと比較して凍結手術の劣性を否定することはできない。 36ヵ月後の病勢進行は、凍結融解療法群では23.9%、放射線療法群では23.7%に認められた。 全生存期間と疾患特異的生存期間に差は認められなかった。 7014>

ブラキセラピーと他の治癒的治療法を比較した無作為化試験は行われておらず、結果は非無作為化ケースシリーズに基づくものであった。 5年後と10年後のBPFSはそれぞれ71%から93%、65%から85%と報告されており、追跡期間中央値は36カ月から120カ月であった(7014>

Donnelly et al.のグループはまた、中リスク患者と高リスク患者の根治手術、外部照射療法(EBRT)、および小線源療法シリーズと凍結手術シリーズの日付を比較した。中リスク率の5年BPFSは、RPで37-97%、EBRTで26-60%、小線源療法で66-82%であった。 高リスク癌では、BPFSは低リスク群で16-61%、EBRT群で19-25%、ブラキセラピー群で40-65%に減少した。 この結果から、著者らは、中リスクおよび高リスク患者に対する凍結手術の有効性はEBRTより優れているようであり、そのシリーズでは中リスクおよび高リスク患者のいずれに対しても根治的前立腺切除術およびブラキセラピーと同等のデータが得られていると結論づけた。 この研究では、生化学的再発の定義がシリーズ間で異なっていた。

放射線療法は手術よりも勃起機能への影響が少ないようである。 勃起機能維持の1年確率は、ブラキセラピー後0.76、ブラキセラピー + 外部照射後0.60、外部照射後0.55、神経温存根治的前立腺切除術後0.34、および標準的根治的前立腺切除術後0.25であった。 追跡期間が2年以上の研究(すなわち、ブラキセラピーを除く)を選択した場合、その割合はそれぞれ0.60、0.52、0.25、0.25となった 。 EBRT後の直腸および膀胱の放射線誘発性悪性腫瘍のリスク増加が実証されている。

QOLの観点からは、限局性前立腺がんに対する手術と凍結療法を比較したいくつかの研究がある。 凍結療法およびブラキセラピーを受けた男性は、RPと比較して高い排尿症状を報告した。 また、勃起機能については、小線源療法を受けた男性の方が良好な結果を示しています。 ロボット支援前立腺切除術は、適用された時点から、開腹手術と比較して機能的転帰における有意な優位性は証明されていない。 最近、開腹、腹腔鏡、ロボットによる根治的前立腺摘除術、ブラキセラピー、および凍結療法を比較したプロスペクティブ研究が発表された 。 1施設から719名の患者が参加し、治療後1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月で評価された。 ブラキセラピーとクライオサージェリーで治療された男性は、高齢で、より多くの合併症を持っていました。 この短期分析の結果、彼らは、凍結療法は、1ヶ月では、ブラキセラピーと比較して排尿機能にマイナスの影響を与えるが、この影響は3ヶ月と6ヶ月では消失すること、ブラキセラピー患者では、刺激性症状と閉塞性症状がより高いことを発見した。

我々のシリーズでは、20人の患者でフォローアップが10年を超え、半数以上が5年までモニターしている;それでも生化学的無再発生存率は高いままである。 低リスク患者のBPFSは96.4%、中リスク患者のBPFSは91.2%であり、両者の間に統計学的な有意差はない。 高リスクの患者さんでは、62.2%と良好であり、その差は有意である。 全世界のBPFSは86.4%であり、生化学的再発に対する救済治療(BPFS 88.1%)を含むBPFSを計算しても、統計的に有意な差は見られなかった。 Cohen et al. は、2008年に370人の患者、追跡期間中央値147±33、BPFSは低リスク、中リスク、高リスクの腫瘍でそれぞれ80%、74%、46%という結果を報告した。 2010 年、Donnelly らは 117 例を 7 年間追跡調査し、グローバル BPFS は 73%であったと報告している。 Dhar ら(CEI Registry)は、5 年以上経過した 4693 例について、現在の再発基準(ASTRO = 治療後直 下値から 3 回連続で PSA が上昇する)以前の BPFS が 75%であったことを発表した。 Bahnのシリーズ(追跡期間7年)、Prepelicaらのシリーズ(追跡期間6年)でも同様のBPFSデータを報告しているが、ASTRO基準である。BahnによるとPrepelicaのBPFSは低リスク、中リスク、高リスクでそれぞれ82%と92%、89%と89%だった。 被膜外症例の適応は,放射線治療や化学療法を受けた腹部新生物の既往があり,余命が5年未満であることである。 文献上では、T3aおよびT3bの症例に精嚢凍結を行い、良好な結果を得た例が紹介されている。 我々の症例では、2例ともPSAの動態と生化学的再発基準を満たし、転移性病変が確認された。 彼らはADT治療を開始し、病勢は良好にコントロールされた。 両症例とも、前立腺がんとは無関係の原因で死亡した

前立腺容積も考慮すべき因子である。 Onikが断言するように、体積が45~50ccを超えると、氷球の直径や低温による致死的効果が届かない部位が生じ、また恥骨との干渉が生じるため、凍結療法は禁忌となる。 EAUおよびAUAの臨床ガイドラインでは、推奨される最大前立腺容積をそれぞれ40 mLと45 ccとし、前立腺容積を減少させるためにホルモン療法を使用するよう勧告しています。 我々のシリーズでは、診断までの中央値は33ccであった(CI 95% 34,13-40.13)。 19例では、容積が45ccを超えたため、6ヵ月を超えない期間でADTを開始した。 治療時の体積中央値は31cc、95% CI 30, 15-35.17であった。

17例において3回の完全凍結融解サイクルが実施され、8例(7.4%)は前立腺容積が45ccより大きかったため、9例は前立腺の縦径が35mmより大きく、「プルバック」操作を伴うためであった。 2サイクルで治療した患者と、クライオプローブを単独で動員して3サイクルで治療した患者の間に、BPFSの点で差は認められなかった

実際、出血性疾患と直腸瘻(炎症性腸疾患など)を除いて、クライオサージェリーの実現に絶対禁忌は存在しない。 経尿道的前立腺切除術(TURP)は相対的禁忌です。尿道保温器具の装着が困難なため、尿道弛緩のリスクが非常に高くなります。 下部尿路に閉塞性症状の既往がある患者は、治療後の尿閉のリスクが高くなる。 前立腺の中葉が大きい場合、解剖学的にアイスボールの届かない位置にあるため、凍結手術の前に治療が必要である。 我々の研究では、超音波で中葉が検出された患者は治療が拒否された。 解剖学的構造を乱す可能性のある骨盤や尿道の手術歴も、文献によると絶対的なものではありませんが、この手技の禁忌とされています。 このようなケースでは、尿道温熱カテーテルを正しく留置するために、尿道の完全性を評価するための尿道膀胱鏡検査を実施することが提案されている。 われわれのシリーズでは、いずれの患者も尿道手術の既往があった。

凍結融解後の前立腺生検における病理所見には、壊死、線維化、ヒアリン化、微石灰化、炎症、間質出血、基底細胞過形成、移行型および扁平上皮化、さらに間質の血管新生の増大が、凍結融解とコントロール生検との経過時間により認められる。 また、ある程度の腺の再生も認められ、これは研究に送られた材料全体の60%に達することもある。 この事実は、尿道周囲の腺の保存に加えて、PSAがある程度安定するまで上昇することを正当化するものですが、生化学的再発の基準より劣るものです。 腫瘍の再発による失敗は、新たなセッションで治療することができます。 また、ホルモン治療や放射線治療など、他の治療法との併用にも支障はない。 さらに、凍結によって引き起こされた壊死領域は、おそらくこれらの治療の効果を高めるような肥厚領域に囲まれています

私たちのシリーズでは、6例に2回目の救済治療を行いました。 そのうち4例は最初に治療した症例に含まれていることは特筆に値する。 症例1、2、12は直腸オニック法が十分に確立される前になされたものである。 文献にあるように、合併症の発生率が最も高く、最悪の結果はこの手術が開発される前に発表されたシリーズで起こっている。 救命処置後の合併症発生率の増加は認められておらず、本研究の1例目と2例目の最大追跡期間(132ヶ月)において、全例に生化学的再発がないことが確認されている。

The Cochrane Libraryの前立腺凍結剥離術レビュー(Cochrane reviews: Cryotherapy for Localized Prostate Cancer n = 1483)では,失禁率が1.3%~19%,勃起不全率が47%~100%,閉塞が2%~55%,瘻孔が0~2%と報告された。 閉塞と失禁の割合が高いのは、第1世代の技術、5本のクライオプローブを使用し、前立腺-直腸水腫がない、古いシリーズに見られるものである。 手技の進化により、これらの割合は改善されました。 2013年のEUAガイドラインでは、合併症として、約80%の患者に勃起不全、約3%に組織剥離、4.4%に失禁、1.4%に骨盤痛、約2%に尿閉が報告されています(6-11)。 瘻孔の発生は通常稀であり、最近のシリーズでは0.2%未満である。 全患者の約5%が、尿道下閉塞に対して経尿道的前立腺切除術(TURP)を必要とする。

我々のシリーズのデータは、失禁5.6%、治療前の有無にかかわらず勃起不全98.1%、尿道閉塞1.9%、瘻孔0.9%の割合で、がん特異的生存率は98.1%と報告している。 これらの知見は、文献で発表されているものと一致しています

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。