イソチアゾリノンに関する最新情報

アレルギー性接触皮膚炎(ACD)は、社会的、経済的に重要な症状です。 身体的な罹患率に加えて、ACDは、仕事を休んで収入を失ったり、余暇活動を楽しめなかったり、睡眠不足になったりと、生活の質に大きな影響を及ぼします。 また、根本的な原因が判明するまでに、何度も病院を受診し、薬を服用するため、患者さんにとって多額の出費となることがよくあります。 2004年、接触性皮膚炎の治療に関連する直接費用(処方薬、診察料など)の合計は16億円でした1

パッチテストはACD診断のゴールドスタンダードです2。 しかし、ACDは遅発性であるため(感作または曝露から皮膚炎が誘発されるまでの時間)、関連付けが困難な場合がある。 したがって、ACDが疑われる場合には、病態生理、再発のリスク、回避策に焦点を当てた患者中心の教育的アプローチを開始し、ACDのサイクルを断ち切る必要があります。

実験デザインの研究によると、抗原への曝露が感作をもたらすかどうかの判断には、抗原の濃度に加え、抗原の効力が重要な因子であることが示されている。 弱い感作性のアレルゲンでは、感作が起こるまでに何年もかかることがありますが、強い感作性のアレルゲンでは、感作はより急速に起こる可能性があります。 皮膚バリアが損なわれている場合や超強力抗原に暴露された場合、1回の暴露でも一次感作を引き起こす可能性があります(例:ツタウルシなど)。 Kanerva ら3 は、1 回の曝露で ACD の発症が疑われた臨床例を収集した。 偶発的な職業曝露を受け、過去に関連する皮膚症状がなかった患者 6 名を対象に、パッチテストを実施し、感作性を証明した。 メチルクロロイソチアゾリノン(MCI)とメチルイソチアゾリノン(MI)は、一度の偶発的な暴露で、感作とその後のACDを誘発することが判明した3。 しかし、MCIとMIは、消費者製品安全委員会(CPSC)が指定する「強いアレルゲン」に含まれていない4。これらの指定アレルゲンは、パラフェニレンジアミン、オリス根、分子量200未満のエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、ジグリシジルエーテルを含むあらゆる濃度のエポキシ樹脂系、ホルムアルデヒドおよびベルガモットの油である。 注目すべきは、1961年以降、FDAもCPSCもこのリストに強い感作性を追加していないことです。

この記事では、多くの皮膚や髪の製品、工業製品に見られる一般的な合成殺生物/保存料であるMCI、MI、ベンズイソチアゾリノン(BIT)を含むイソチアゾリノンに関連して、ACDについて取り上げています。 また、イソチアゾリノンの歴史的な使用と、消費者製品の使用量増加による現在の流行についても説明します。

Sources Of Exposure

入浴の歴史は、「人生の汚れを落とす」という宗教的または儀式の習慣として始まりました5。 今日、入浴は衛生的でリラックスするための行為ですが、スキンケア製品に含まれる多くの防腐剤やその他のアレルゲンに触れることで、アレルギー反応を引き起こす可能性があります。 MCI/MI(3:1の固定比率)は、1977年に米国でKathon CGという商品名で初めて防腐剤として登録されました5。 1980年代には、イソチアゾリノン系防腐剤は、界面活性剤や乳化剤と相性がよく、広いpH範囲(pH2~9)で殺生物活性を維持できることから、一般消費者向けのパーソナルケア製品や工業製品に広く使用されるようになりました。5,6

市販の25万以上の製品を検索できるリソースであるGoodGuideで最近検索したところ、MIは6725の消費者製品の成分であると記載されており7、Environmental Working Groupのskin deepデータベースには、成分としてMIを含む化粧品スキンケア製品3234がリストアップされている8。 これは、2007年(1125製品)と2010年(2408製品)の間にMIの使用がほぼ倍増したと推定する以前の報告から大幅に増加しています9

2016年に、SchemanとSeverson10は米国接触皮膚炎協会(ACDS)の接触アレルゲン管理プログラム(CAMP)から2013年のデータを分析しました。 この研究では、4660の消費者製品をカテゴリー別に評価し、食器洗い製品(64%)、シャンプー(53%)、家庭用洗剤(47%)、ヘアコンディショナー(45%)、染毛剤(43%)、洗濯添加物/柔軟剤(30%)、石鹸/洗剤(29%)、表面殺菌剤(27%)で10、ほぼ100%(1製品を除く)家庭用洗剤・食器洗い・洗濯製品でMI(MCIなし)が検出されました。 化粧品の全体的な割合は少ないが(<5%)、MIが含まれている場合は、常にMCIなしであった。 その他の製品カテゴリーでMIを含む割合が高かったのは、保湿剤(82%)、シェービング剤(78%)、日焼け止め(71%)、アンチエイジング製品(67%)、ヘアスタイリング製品(56%)、石鹸と洗顔料(30%)、毛染め(20%)である10。「低刺激性」「肌に優しい」「敏感肌」「有機」「天然100%、」「皮膚科推奨」とうたわれている製品にも、MIが含まれている場合があることに注意することが重要である。 ある研究では、小児用スキンケア製品の大手小売店 2 軒を調査し、152 製品中 30 製品(19.7%)に MI が含まれていることがわかりました。11,12 赤ちゃんのおしりふきで見つかった MI に対する重大なアレルギー反応が記録されています。13

工業および職業環境もイソチアゾリノン曝露源となっています。 (表1)。 これらの防腐剤は、ハンドケアや表面拭き、子供用の工芸用塗料、美容製品、水性塗料、ラテックス塗料、ラッカー、プリンタインク、切削液、冷却剤、殺虫剤、超音波ゲルなどの幅広い製品に含まれています14。空気中接触皮膚炎は、MCI や MI、BIT を含む水性塗料を使っていた人に認められており、呼吸困難や顔の皮膚炎と関連しています14。 MCI/MI とは異なり、BIT は化粧品の防腐剤として使用しても安全とは認められていません。15 特に、欧州 5 カ国の塗料に関する多施設共同研究では、BIT が 95.8%、MI が 93.0%、MCI が 23.9% の塗料に含まれると報告されており、塗料中のイソチアゾリノン使用はそれほど規制されていません 15。

環境保護庁の再登録適格性決定(R.E.D)16(化学物質の評価、潜在的な人の健康と環境リスクに関する結論、製品の使用が適格である決定と条件を含む)には、MIについて、「当局は、メチルイソチアゾリノンが哺乳類研究で高~非常に高い毒性を持っていると判断した」と書かれていますが、一方で「ほとんどの状況で労働者へのリスクは懸念されず、腐食性の短期リスクは必要に応じて適切に管理できる」と結論付けてもいます。 さらに当局は、二次的な職業曝露、住宅への曝露、および塗布後の曝露によるリスクは比較的小さく、懸念する必要はないと考えています」16 作業員の吸入および経皮毒性リスクを軽減するため、当局は個人用保護具の使用を義務付けています。 さらに、R.E.D.の環境アセスメントでは、MIは「淡水および河口域/海洋生物に対して高い毒性」を持ち、「定量的リスク評価は実施されていない」と述べています16

Isothiazolinones Sensitization Causes An Epidemic

MCI/MI に対する最初の ACD ケースは、1985 年に化粧品の使用から報告されて、ISHI の最初の流行が始まったとされました17。 1988年、de Grootら18は、化粧品アレルギーの原因となる重要な成分について報告した。 化粧品に関連する接触皮膚炎患者119名において、56.3%がスキンケア製品に関連していた。 また、防腐剤が最も多く(32.0%)、次いで香料(26.5%)、乳化剤(14.3%)が関与していることが明らかになった。 最も重要な化粧品アレルゲンはカトンCG(有効成分としてMCIとMIの混合物を含む保存料システム)で、33名(27.7%)に反応した18。6ヵ月以内にde Groot and Herxheimer19 は、リーブオン製品(例えば、保湿クリーム)による相当数のカトンCG(MCI/MI)アレルギーに関する研究を発表、流行が始まっていることを明らかにした。 さらに、この種の製品にイソチアゾリノン系防腐剤を使用することはやめるべきであると主張した。 彼らは、この防腐剤によるACDの継続的な流行は、販売前にその感作性の可能性をより批判的に評価していれば、防げたかもしれないと強調した。 研究者たちは、「新しい化学物質は、化粧品に使用される前に、広範な毒性学的評価を受けるべきである」と結論づけた。 さらに1996年には、Connorら20名が、MCI/MIが強力な感作性及び細菌変異原であることを報告している。 MCI/MIが記載されていた評価5製品のうち3製品は直接作用型の変異原であることが判明し、残りの2製品は他の製品よりかなり毒性が強く、変異原性の評価はできなかった。 これらの知見と Kathon CG による皮膚感作性の報告に基づき、研究者は Kathon CG を含む製品の安全性を保証するために追加の試験を行うよう勧告しました20。

毎年、イソチアゾリノンの曝露に関連する新しい関連性とリスクが明らかにされています。1997年に初めて報告された空気中関連接触皮膚炎から、MCI/MI、重度の化学熱傷を引き起こす皮膚曝露まで、21,22 PubMedではこれまでに250以上の論文が、シャンプー、リンス、スキンケアローション、その他の化粧品におけるMCI/MIの健康リスクと関連していると述べられています。

The Second Isothiazolinone Epidemic

「私たちは今、防腐剤に対するアレルギーの発生の真っ只中にいて、私たちの生涯で規模的に見たことがない……」と。 と、ロンドンのセントジョンズ皮膚科のコンサルタント皮膚科医であるJohn McFadden氏(FRCP)は、2013年のThe Telegraphの記事で述べています23。

MCIはMIよりも強力なアレルゲンであると考えられていたため、24 MIは2000年に工業製品で、2005年に化粧品で個別の防腐剤として使用が承認されました15,25。過去10年間(2001-2010)の有病率のプールを2011-2012年のデータと比較すると、カナダと米国に拠点を置く自選研究グループ、北米接触皮膚炎グループ(NACDG)は、統計的に高い陽性反応率(2倍の5.0%)でMCI/MIの報告を出しました(図)。 SPIN(Significance-Prevalence Index Number)番号は、関連性で重み付けした評価陽性率スコアです。 MCI/MIの場合、2011-2012年のSPINナンバーは273(第4位)でした。 これは2009-2010年の第16位(SPIN 128)のアレルゲンから大幅にランクアップしている。 26,27 NACDGは、最新のデータで、このMCI/MIのSPIN番号の増加は、MI感作の影響によるものと思われ、彼らのデータは、北米における「流行の始まり」を指し示していると示唆した27,28。 注目すべきは、2013-2014 NACDG スクリーニング シリーズに、濃度 0.2% (2000 parts per million ) のメチルイソチアゾリノンだけが含まれるようになったことです。

ACD の疑いのある患者に対する Cleveland Clinic による 2012-2014 回顧研究では、2014 年にパッチテストの感度を MI のみ (6.8%), MCI/MI のみ (0.9%) および MCI/MI と MI (4.7%) と報告されていました。 また、MI感度は2012年の2.5%から2014年には6.8%に上昇したと報告した。 Gameiroら28は、ポルトガルのコインブラ大学病院でのレトロスペクティブレビューで、MCI/MIの有病率が2005年の<1%から2008年には3.28%に上昇したと報告している。

現在、ヨーロッパではMIに対する接触アレルギーがかつてないほど増加していることから、Schwensenら30は、リスク評価とリスク管理の失敗に対処するため、化粧品に使用されている防腐剤の接触アレルギーの時間的推移を評価しました。 研究者らは、防腐剤による皮膚疾患の全体的な負担が急速に増加しているのは、ヨーロッパで新しい防腐剤が市場前のリスク評価が不十分なまま導入されたことに起因すると結論付けている。

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規制問題

1980年代、新たに認識されたイソチアゾリノンアレルゲンに対し、米国と欧州連合の専門家委員会は化粧品におけるより厳しい濃度を推奨しました。 消費者安全科学委員会(SCCS)は、EUの化粧品指令に対して、リーブオンおよびリンスオフ製品におけるMCI/MIの濃度を15 ppmに制限するよう勧告し、米国の化粧品成分レビューでは、リーブオン化粧品における濃度の下限を7.5 ppmと勧告しました31、32。

2005年、EUのSCCSと米国のCosmetic Ingredient Reviewは、MI単独では100ppmが化粧品に使用しても安全な濃度であると報告しました31,32。この結果、MIの許容濃度は、リンスオフ製品では25倍以上(従来3.75ppm)、リーブオン製品では50倍以上(同1.875ppm)に増加しました。 なお、工業用製品については、規制量の制限は設けられていない。

2013年、MIは感作性物質としての認知度が高まり、化粧品で防腐剤として使用されることが増えたため、ACDSによってアレルゲンオブザイヤーに選出された。9 欧州接触皮膚炎学会会長のMargarida Goncaloは、欧州委員会への書簡で「イソチアゾリノンによるアレルギー性接触皮膚炎の新たな流行が欧州市民に被害をもたらしている…早急な対応が必要だ」と述べています。23 2013年、SCCSは欧州委員会に対し、「つけ置きタイプの化粧品(『ウェットティッシュ』を含む)については、接触アレルギーの誘発や誘発に対するMIの安全な濃度は十分に証明されていない」として、すべてのつけ置きボディプロダクトにおけるMIの使用を禁止するよう勧告した31。 この勧告を受けて、欧州化粧品業界は自主的に、つけ置きスキンプロダクト(ウェットティッシュ含む)からのMIの除去に同意している。 SCCSはまた、洗い流すタイプの製品では15ppmまでの濃度であれば安全であると結論づけた。

米国での規制はまだ続いています。 2013年、The Cosmetic Ingredient Reviewの専門家委員会は、リーブオンおよびリンスオフ製品におけるMIの100 ppmの濃度制限を再検討しました。 彼らは、「MIは、洗い流すタイプの化粧品では100 ppmまでの濃度で安全に使用でき、リーブオン化粧品では、定量的リスク評価に基づいて決定される非感作性になるように配合されていれば安全である」という意見を維持しています32

現在、FDAの規制では、化粧品にはすべての項目の純量のみ、たとえば保湿剤の瓶全体の重さを表示しなければならないことになっています。 製品ラベルには、最も頻繁に使用される成分から最も少ない成分までのリストが表示されるが、各成分の実際の量の表示は要求されていない。 また、専門店のみで使用され、小売りはされない製品や、無料サンプルは、「公正包装・表示法」に該当しないため、成分表示の必要はない。 35

2015年4月20日、ダイアン・ファインスタイン上院議員(民主党、カリフォルニア州)は、化粧品の規制不足に対処することを目的とした法案を提出しました。 具体的には、S1014は、化粧品のラベルが「化粧品の成分の量を含む」ことを保証するためにFDAの表示政策を修正することに焦点を当てている36。 また、この法案は、「安全ではない成分、推奨使用条件では安全ではない成分、化粧品に含まれる量では安全ではない成分」を含む化粧品の販売を制限することによって安全性に対処しようとするものである。 さらに、化粧品会社には、”自社の化粧品に関連する重大な健康上の有害事象をFDAに報告する “ことを義務付ける。

法案S1014は保健・教育・労働・年金委員会に付託され、実施には上院、下院、大統領の通過が必要である。 メドウォッチは、化粧品を含むヒトの医療用医薬品に関する重篤な反応、製品の品質問題、治療上の不等価性/失敗、製品の使用上の誤りを報告するためのFDAのプログラムである37。メドウォッチのオンライン報告フォームはhttps://www.accessdata.fda.gov/scripts/medwatch/index.cfm?action=reporting.homeにアクセスできる。 また、消費者は、800-FDA-1088に電話して自主的な有害事象報告を提出することもできます。

これらの消費者が提出したレポートは、MAUDE (Manufacturer and User Facility Device Experience) を生成します。 MAUDEデータベースには、義務的報告者(メーカー、輸入業者、デバイスユーザー施設)および医療従事者、患者、消費者などの任意報告者がFDAに提出した医療機器レポートが格納されています38。2016年4月14日に利用可能なMAUDEデータを調べたところ、これまでに報告されたのはメチルイソチアゾリノンに関する3件、メチルクロイソチアゾリノンに関する4件、イソチアゾリノンに関する3件の、合計わずか10件であることが判明しました。 皮膚炎アカデミーは、FDAのウェブサイトhttp://dermatitisacademy.com/methylisothiazolinone-page/でこれらのMAUDEレポートを追跡しています。

米国のパッチテスト3次医療センターから報告されている疫病の現在の医学的証拠を考えると、これは消費者による重要な過少報告を示しています。

Patch Testing And Avoidance

NACDG による重要な仕事は、パッチテストで行われました。39 1985 年から 1987 年にかけて、NACDG のメンバーは MCI/MI の患者 1100 人以上に 100 ppm の濃度でテストを行い、水性材料に対して 13、ペトロラタムベースに対して 10 という反応を認め、約半数を臨床的に関連した反応とみなしています。 39

Stejskal and colleagues40では、さらにイソチアゾリノンに対するリンパ球変化(増殖)試験(LTT)を用いて、診断の正確さと技術を評価しました。 研究者らは、患者の血液中にメモリー細胞を検出し、誘導剤に対する免疫反応(活性化)を確認しました。 さらに、LTTの結果の臨床的意義を確認するため、パッチテストでMCIが陽性となった患者12名に、少なくとも7日間、あるいは皮膚反応が起こるまで「使用試験」(15ppmのMCIを含むローションを同じ試験部位に自己塗布)を行ってもらいました。 40

パッチテストは依然としてACDを確認するためのゴールドスタンダードである。 しかし、MCI/MIの濃度が低い場合、あるいはMI単独での検査ができない場合、偽陰性になる可能性がある。 それでもなお根本的な原因が疑われる場合には、より高濃度(例えばMIを2000ppm)での検査が必要となる場合がある。 さらに、感作を誘発することなく真の陽性パッチテストを効果的に検出するために、MIのパッチテスト濃度を最適化するためのさらなる研究が必要であることを示唆するレビューもある9。

Pearls Of Treatment: 手、顔、肛門周囲を含む皮膚炎の難治性例では、イソチオゾリノンに対するACDを検討する必要があります。 パッチテストは、根本的な原因を明らかにする唯一の方法であろう。 イソチアゾリノンを含む製品を排除するためには、個人用および家庭用製品の徹底的な履歴が不可欠です。 また、公共環境からの暴露も同様に容易であり、考慮する必要があります。 ACD の潜在的な原因である防腐剤に関する教育は、消費者が十分な情報を得た上で購入する製品を決定し、ACD の連鎖を断ち切るために不可欠です。 さらに、低刺激性または皮膚科医推奨と表示されている製品にも、一般的なアレルゲンが含まれている可能性があることを消費者が認識することが重要です。

接触性アレルゲンへの暴露は、感作が起こりACDが臨床的に明らかになるまで、数日から数年間続くことがあります。 曝露のたびに、免疫系が閾値に達し、その後の曝露により皮膚反応が誘発される可能性がある。41 寛解状態を維持するには、反復した回避が必要である。 パーソナルケア製品に含まれる特定のアレルゲンを避けることは困難な作業ですが、簡単にできるプログラムもあります。 米国接触皮膚炎協会(ACDS)のCAMPは、既知のアレルゲンを除いた製品のガイドラインを提供しています。 このデータベースは、ほとんどの主要製品カテゴリーにおける数千の一般消費者向け製品の包括的な成分リストを含み、18ヶ月ごとに更新されている。10,42 The Contact Allergen Replacement Database43 は、特定のアレルゲンを含まない製品のリストを作成し、医療機関が患者の使用のために提供することも可能である。 これらのプログラムは、交差反応物質を除外することも可能です。 患者に対する教育は、Dermatitis AcademyおよびACDSによるオンライン・プログラムを通じてアクセスすることも可能です(表3)。

Dr LippはDermatitis Academy Methylisothiazolinone Research Scholarです。

Ms BertolinoはSaint Louis, MOのHope Montessori Academyでモンテッソリ教員を務めています。 彼女は、接触性皮膚炎の教育に熱心です。

Dr Goldenbergは、UCSDの皮膚科レジデント・トラックのPGY1であり、皮膚炎アカデミーの研究アドバイザーでもあります。

Dr JacobはAllergen Focusのセクションエディターであり、Loma Linda Universityの小児接触皮膚炎皮膚科医、Dermatitis Academyの創設者およびCEOです。

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