Testimonianza di Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Testimonianza di Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Direttore del National Human Genome Research Institute
National Institutes of Health

Davanti al Comitato Salute, Istruzione, Lavoro e Pensioni
Senato degli Stati Uniti

25 luglio 2001

Signor Presidente, e membri della commissione, è un piacere essere qui oggi per discutere i recenti progressi scientifici nella genetica che porteranno a un miglioramento della salute e allo sviluppo di terapie per trattare e prevenire malattie devastanti. In primo luogo, vorrei ringraziare la commissione, e soprattutto lei, signor presidente, per il suo forte sostegno al Progetto Genoma Umano e il suo impegno a garantire che i progressi nella nostra comprensione siano utilizzati per migliorare la salute dei nostri cittadini e non per nuocere. Oggi vorrei concentrare le mie osservazioni sulla grande promessa che la ricerca genetica ha in serbo per tutti noi e sul potenziale ostacolo che la discriminazione genetica pone alla realizzazione di questa promessa.

Sequenza del genoma umano

L’anno scorso, gli scienziati del Progetto Genoma Umano hanno coronato i loro risultati dell’ultimo decennio con una pietra miliare storica: la lettura iniziale completa del testo del nostro libro di istruzioni genetiche. Questo libro è scritto in un elegante linguaggio digitale, usando un semplice alfabeto di quattro lettere dove ogni lettera è una base chimica, abbreviata A, C, G o T. Attualmente, più del 95% dei 3,1 miliardi di basi del genoma umano sono liberamente disponibili nei database pubblici. Questo è un passo impressionante verso una visione completa degli elementi essenziali della vita umana, una prospettiva che inaugura una nuova era nella medicina dove avremo una comprensione più profonda delle basi biologiche delle malattie e svilupperemo modi più efficaci per diagnosticare, trattare e prevenire le malattie.

Tra marzo 1999 e giugno 2000 i collaboratori internazionali del Progetto Genoma Umano hanno sequenziato il DNA al ritmo di 1000 basi al secondo, 7 giorni alla settimana, 24 ore al giorno. Dopo aver completato la bozza di lavoro della sequenza del genoma umano nel giugno del 2000, gli scienziati del Progetto Genoma Umano e gli esperti di calcolo hanno setacciato la sequenza alla ricerca di intuizioni. Hanno riportato le prime scoperte chiave nel numero del 15 febbraio 2001 della rivista Nature. Tra le scoperte c’erano le seguenti:

  • Gli esseri umani hanno probabilmente solo 30.000-40.000 geni, solo il doppio di un moscerino della frutta, e molto meno degli 80.000-150.000 che erano stati ampiamente previsti.
  • I geni sono distribuiti in modo non uniforme nel paesaggio genomico; sono affollati in alcune regioni e sparsi ampiamente in altre.
  • I singoli geni umani sono comunemente in grado di produrre diverse proteine.
  • Le sequenze di DNA ripetitivo che compongono gran parte del nostro genoma, e comunemente considerate come “spazzatura”, sono state importanti per la flessibilità evolutiva, permettendo ai geni di essere mescolati e di crearne di nuovi. Il DNA ripetitivo può anche svolgere altre importanti funzioni, e fornisce affascinanti intuizioni sulla storia.

Finitura della sequenza del genoma umano

A causa dell’enorme valore delle informazioni sulla sequenza del DNA per i ricercatori di tutto il mondo, nel mondo accademico e nell’industria, il progetto pubblico Human Genome Project (HGP) si è sempre impegnato per il principio del libero e rapido accesso alle informazioni genomiche attraverso database ben organizzati e annotati. I database che ospitano la sequenza del genoma umano sono visitati da decine di migliaia di utenti al giorno. Nei prossimi due anni, l’HGP aumenterà l’utilità della sequenza del genoma umano per i ricercatori del mondo finendo il sequenziamento per soddisfare gli obiettivi di lunga data del progetto per la completezza e la rigorosa precisione. Più del 40 per cento della bozza di sequenza – compresi due dei nostri 24 cromosomi – è già stato finito in una forma altamente accurata – che non contiene più di un errore su 10.000 basi. La sequenza finita dell’intero genoma è prevista per il 2003.

Variazione genetica umana

Mentre la sequenza del DNA tra due individui è identica al 99,9%, questo lascia ancora milioni di differenze. Per capire la base delle malattie comuni con origini complesse, come le malattie cardiache, il morbo di Alzheimer e il diabete, è importante catalogare le variazioni genetiche e come sono correlate al rischio di malattia. La maggior parte di queste sono differenze di una sola lettera denominate polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs). Con una bozza della sequenza del genoma umano a portata di mano, il ritmo della scoperta degli SNP è aumentato drammaticamente. Nell’anno fiscale 1999, l’NHGRI ha organizzato il DNA Polymorphism Discovery Resource composto da 450 campioni di DNA raccolti da donatori americani anonimi con diversi background etnici. L’NHGRI ha finanziato studi alla ricerca di SNPs in questi campioni. Il Consorzio SNP senza scopo di lucro è nato nell’aprile 1999, con l’obiettivo di sviluppare una mappa SNP di alta qualità del genoma umano e di rilasciare liberamente le informazioni. I membri del consorzio includevano il Wellcome Trust, una dozzina di aziende (soprattutto farmaceutiche), tre centri accademici e il National Institutes of Health (NIH). Questo è stato un notevole successo, con un numero di SNPs cinque volte superiore a quello originariamente previsto dal consorzio. A partire dal 22 giugno, il database pubblico che funge da repository centrale per gli SNP ha ricevuto 2.972.764 contributi SNP.

Proprio la settimana scorsa, abbiamo tenuto un workshop storico per discutere di portare lo studio della variazione umana al passo successivo – decifrare i modelli di variazione attraverso grandi regioni di DNA (chiamati aplotipi) che accelererà notevolmente la capacità di identificare i fattori ereditari nelle malattie comuni.

Con questa maggiore conoscenza della variazione umana, si stanno scoprendo le basi genetiche di varie malattie, compreso il diabete. La recente scoperta di un gene – calpina-10 – la cui interruzione contribuisce al diabete, è il risultato di studi che collegano il diabete con variazioni genetiche in tutto il genoma e poi in una parte specifica del cromosoma 2. La variante del gene appena scoperta suggerisce che un processo biochimico precedentemente sconosciuto è coinvolto nella regolazione dei livelli di zucchero nel sangue.

Espressione genica

La ritrovata abbondanza di informazioni genomiche e tecnologia sta spingendo gli scienziati ad andare oltre lo schema di studiare i singoli geni e a studiarne migliaia alla volta. Le analisi su larga scala di quando i geni sono accesi o spenti (espressione genica) possono essere usate, per esempio, per studiare i cambiamenti molecolari nelle cellule tumorali. Questo eccitante nuovo approccio combina il DNA ricombinante e le tecnologie dei chip per computer per produrre microarray o chip di DNA. Classificare il cancro a livello molecolare offre la possibilità di diagnosi e trattamenti più accurati e precisi. I ricercatori intramurali dell’NHGRI hanno utilizzato studi di espressione su larga scala per scoprire le firme genetiche che possono distinguere i pericoli dei diversi tumori della pelle e che possono distinguere tra forme ereditarie e sporadiche di cancro al seno.

Promessa per nuovi trattamenti e prevenzione

Con la disponibilità di una visione completa dei nostri geni, i test genetici diventeranno sempre più importanti per valutare il rischio individuale di malattia e sollecitare programmi di prevenzione. Un esempio di come questo può funzionare coinvolge la malattia emocromatosi ereditaria (HH), un disturbo del metabolismo del ferro che colpisce circa uno su 200 a 400 americani. Quelli con la condizione accumulano troppo ferro nel loro corpo, portando a problemi come le malattie cardiache ed epatiche e il diabete. Il gene che causa la condizione è stato identificato, permettendo l’identificazione precoce di coloro in cui HH può sviluppare. Una volta che le persone a rischio sono identificate dai test genetici, possono essere facilmente trattate rimuovendo periodicamente un po’ di sangue. Il National Human Genome Research Institute (NGHRI) e il National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) sono impegnati in un progetto su larga scala per determinare la fattibilità dello screening della popolazione adulta per questo disturbo molto prevenibile.

I test genetici vengono utilizzati anche per adattare i farmaci ai profili genetici individuali, poiché i farmaci che sono efficaci in alcune persone sono meno efficaci in altre e, in alcune, causano gravi effetti collaterali. Queste differenze nella risposta ai farmaci sono determinate geneticamente. Personalizzare la medicina alla probabile risposta di un paziente è un nuovo campo promettente noto come farmacogenomica. Per esempio, una recente pubblicazione sulla rivista Hypertension ha mostrato come la farmacogenomica si applica alla pressione alta. I ricercatori hanno trovato una variazione in un particolare gene che influenza il modo in cui i pazienti rispondono a un farmaco comunemente usato per la pressione alta, l’idroclorotiazide. Altri studi recenti rivelano che i medici dovrebbero evitare di usare alte dosi di un comune trattamento chemioterapico (6-mercaptopurina) in una piccola percentuale di bambini con leucemia. I bambini con una forma particolare di un gene (TPMT) soffrono di effetti collaterali gravi, a volte fatali, dal farmaco.

La genomica sta anche alimentando lo sviluppo di nuove medicine. Diversi farmaci che ora mostrano risultati promettenti negli studi clinici sono terapie “basate sui geni”, dove una valutazione esatta delle basi molecolari della malattia guida la progettazione del trattamento. Uno dei primi esempi è il Gleevec (precedentemente chiamato STI571), prodotto da Novartis per il trattamento della leucemia mieloide cronica (CML), una forma di leucemia che colpisce soprattutto gli adulti. La CML è causata da un difetto genetico specifico – un’insolita unione dei cromosomi 9 e 22 che produce un gene di fusione anormale che codifica per una proteina anormale. La proteina di fusione anormale stimola la crescita incontrollata dei globuli bianchi. Novartis ha progettato una piccola molecola che inattiva specificamente questa proteina. Negli studi clinici di fase I, questo farmaco ha causato risposte drammaticamente favorevoli nei pazienti, mentre gli effetti collaterali erano minimi. Colpendo l’anomalia biochimica fondamentale associata a questa forma di cancro, piuttosto che uccidere indiscriminatamente le cellule in divisione come fa la maggior parte della chemioterapia, il farmaco offre migliori risultati di trattamento e meno effetti tossici sulle cellule normali. Nel maggio 2001, la FDA ha approvato il Gleevec per il trattamento della leucemia mieloide cronica dopo un tempo di revisione di meno di tre mesi. Nel frattempo, Bayer e Millennium hanno annunciato lo sviluppo di un altro farmaco contro il cancro nato dalla genomica nel gennaio 2001. GlaxoSmithKline sta testando un nuovo farmaco per le malattie cardiache derivato dalla genomica che mira a una proteina coinvolta nel metabolismo dei grassi. Johnson & Johnson sta testando un farmaco che mira a un recettore cerebrale identificato attraverso la genomica, e coinvolto con la memoria e l’attenzione. Human Genome Sciences ha quattro studi clinici in corso per testare candidati farmaci basati sui geni.

Il futuro della medicina genetica

Come ho scritto recentemente nel numero di febbraio 2001 del Journal of the American Medical Association entro il 2010, i test genetici predittivi esisteranno per molte condizioni comuni in cui gli interventi possono alleviare il rischio ereditario; la terapia genica di successo sarà disponibile per una piccola serie di condizioni; e i fornitori di assistenza primaria praticheranno la medicina genetica su base quotidiana. Entro l’anno 2020, è probabile che siano disponibili farmaci progettati su base genetica per condizioni come il diabete, il morbo di Alzheimer, l’ipertensione e molti altri disturbi; il trattamento del cancro avrà come obiettivo preciso le impronte molecolari di particolari tumori; le informazioni genetiche saranno utilizzate di routine per dare ai pazienti una terapia farmacologica appropriata; e la diagnosi e il trattamento delle malattie mentali saranno trasformati. Entro l’anno 2030, prevedo che l’assistenza sanitaria completa, basata sulla genomica, diventerà la norma, con una medicina preventiva individualizzata e la diagnosi precoce delle malattie attraverso la sorveglianza molecolare; la terapia genetica e la terapia basata sui geni saranno disponibili per molte malattie.

Discriminazione genetica

L’informazione genetica può essere enormemente preziosa per i pazienti e i fornitori in quanto può guidare la diagnosi precoce, gli interventi e la prevenzione. Ma come il presidente Bush ha recentemente notato, “questa conoscenza del codice della vita ha il potenziale per essere abusata. I datori di lavoro potrebbero essere tentati di negare un lavoro in base al profilo genetico di una persona. Le compagnie di assicurazione potrebbero usare queste informazioni per negare una domanda di copertura, o addebitare premi eccessivi.”

Le persone in uno studio preliminare sul cancro al colon del NIH sono state istruite e consigliate prima di ricevere il test genetico. Quando è stato chiesto quali fattori potrebbero portarli a fare il test, la stragrande maggioranza ha dichiarato di voler conoscere i rischi per la salute dei propri figli e di voler ottenere informazioni per guidare il proprio screening del cancro. Quando è stato chiesto quali fattori potrebbero indurli a non fare il test, il 10 per cento ha indicato che la loro più grande preoccupazione era la gestione delle informazioni a livello emotivo e il 28 per cento era preoccupato dell’effetto sui membri della famiglia. Queste sono questioni di preoccupazione ragionevoli e molto personali. Ma la preoccupazione numero uno citata dal 39% è stata quella di perdere l’assicurazione. In uno studio simile che coinvolgeva test genetici per l’aumento del rischio di cancro al seno e alle ovaie, completamente un terzo delle persone che hanno scelto di non partecipare hanno detto di averlo fatto a causa della loro preoccupazione per la discriminazione genetica.

In un sondaggio di consulenti genetici, pubblicato nell’edizione di giugno 2001 del Journal of Clinical Oncology, una schiacciante maggioranza ha indicato che si sottoporrebbe a un test genetico basato su una storia familiare ad alto rischio per il cancro al colon o al seno/alle ovaie (91% e 85% rispettivamente). Questi professionisti conoscono chiaramente il valore delle informazioni. Ma il 68% ha detto che pagherebbe di tasca propria per il test piuttosto che fatturare al proprio assicuratore per paura della discriminazione. Il 26 per cento ha detto che userebbe uno pseudonimo.

In conclusione, vorrei citare ancora una volta il presidente Bush, che ha avuto esattamente ragione quando ha detto: “La discriminazione genetica è ingiusta per i lavoratori e le loro famiglie. È ingiustificata. Negare l’impiego o l’assicurazione a una persona sana solo sulla base di una predisposizione viola il credo del nostro paese nella parità di trattamento e nel merito individuale. In passato, altre forme di discriminazione sono state usate per negare diritti e opportunità che appartengono a tutti gli americani. Proprio come abbiamo affrontato la discriminazione basata sulla razza, il sesso e l’età, ora dobbiamo prevenire la discriminazione basata sulle informazioni genetiche.”

Grazie signor presidente. Sarei felice di rispondere a qualsiasi domanda.

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