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Discussione

Sono stati pubblicati molti studi che riportano i risultati della crioterapia a seconda delle caratteristiche del paziente e del tumore, classificati secondo il rischio di progressione extraprostatica e lo stadio clinico. Tuttavia, mancano studi randomizzati e la maggior parte delle pubblicazioni sono basate su serie di casi che includono pazienti con qualsiasi stadio clinico, anche localmente avanzato T3-T4. Gli studi si riferiscono anche a trattamenti effettuati con dispositivi di prima generazione che gestivano solo cinque criosonde di diametro maggiore e procedure che non includevano la manovra di Onik per la protezione rettale, quindi l’incidenza della fistola sembra essere molto più alta di quella attuale. Un altro fatto è la definizione di quale livello di PSA dovrebbe essere usato come cut-off point per determinare il fallimento biochimico, senza un consenso universalmente stabilito che porta a una distorsione quando si confrontano gli studi. Le biopsie di controllo e un protocollo di sorveglianza standard non sono standardizzati. Solo Donnelly et al. nel 2010 comunicano i risultati di uno studio randomizzato che confronta le radiazioni a fasci esterni rispetto alla crioterapia in pazienti con cancro alla prostata confinato all’organo con un follow-up di 7 anni, ma con un piccolo numero di pazienti in ogni ramo (122 contro 122 divisi in cinque gruppi secondo lo stadio clinico).

La nostra serie è la continuazione di un lavoro iniziato nel 2001 e realizzato in collaborazione con l’Ufficio di valutazione delle nuove tecnologie sanitarie dell’Agenzia Lain Entralgo e sponsorizzato dall’Istituto Carlos III.

Oggi, uno dei problemi nella valutazione dei risultati della crioterapia risiede nella mancanza di consenso sul valore del PSA utilizzato come cut-off point per definire i criteri di ricaduta biochimica. Livelli di PSA di 0,1, 0,3, 0,4 e 0,5 ng/mL sono stati stabiliti come criteri di recidiva biochimica rispetto alla prostatectomia radicale. Dato che la crioterapia è una procedura interstiziale, ha più senso un confronto con la radioterapia. Questo è il motivo per cui la definizione di recidiva biochimica dell’American Society of Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) sembra più appropriata, utilizzando i criteri di Phoenix (nadir del PSA +2 ng/mL) come soglia per definire la recidiva biochimica.

Immediatamente dopo il trattamento i livelli sierici di PSA possono aumentare a causa del rilascio intracellulare di PSA per necrosi. Il valore nadir è generalmente raggiunto dopo tre mesi. I livelli possono non scendere a livelli non rilevabili a causa della persistenza di tessuto prostatico periuretrale vitale.

Nella nostra serie, la determinazione di routine del PSA è stata valutata ogni tre mesi per 2 anni; ogni 6 mesi fino a 5 anni e successivamente su base annuale a tempo indeterminato.

È stato dimostrato che più bassi sono i valori di PSA raggiunti, più bassa è la probabilità di risultati positivi della biopsia e di elevazione del PSA al followup. Le biopsie di controllo devono essere eseguite almeno 6 mesi dopo la procedura per ridurre l’effetto dell’infiammazione sulla ghiandola. L’indicazione della biopsia di controllo non è ben stabilita. I tassi di biopsia positiva nel gruppo sottoposto a biopsia in base al sospetto di fallimento del trattamento a causa dell’aumento del PSA erano più alti di quelli in assenza di recidiva biochimica (38,4% contro 15,4%). Valori elevati di PSA prima del trattamento e lo stadio clinico sono stati associati a risultati positivi della biopsia.

Nella nostra serie le biopsie protocollate sono programmate a 6, 12 e 24 mesi e 5 anni, ed eventualmente in caso di improvviso aumento dei livelli di PSA. Questo schema è stato applicato esclusivamente nei primi 50 casi. Successivamente, e data la natura prospettica dello studio, la biopsia è stata fatta a 6, 12 e 24 mesi fino al caso numero 85 (78,7%). I dati ottenuti nella nostra serie sono stati ripetutamente negativi quando i valori di PSA sono stati mantenuti al di sotto del livello stabilito per il fallimento biochimico. L’evidenza scientifica, l’assenza di riscontri positivi per l’adenocarcinoma alle biopsie in assenza di recidiva biochimica, e il rischio derivato dalla realizzazione della biopsia transrettale ci hanno costretto a modificare i criteri di biopsia. Infatti, l’unico caso di fistola rettouretrale nella nostra serie, è avvenuto successivamente alla biopsia transrettale di 24 mesi, senza segni di recidiva biochimica e assenza di malignità nei campioni inviati al patologo. Fino a questo punto il tasso di biopsia negativa era del 94,1% anche in presenza di pazienti con recidiva biochimica. Come descritto in precedenza, 5 pazienti sono tenuti sotto sorveglianza per presentare criteri di recidiva biochimica, negatività alla biopsia prostatica e assenza di malattia a distanza, corroborata da una cinetica del PSA lenta e un lungo tempo di raddoppio del PSA (>24 mesi). Attualmente, le biopsie vengono eseguite solo in caso di aumento del PSA.

Crediamo che la biopsia transrettale debba essere fatta solo per confermare l’esistenza di una recidiva locale una volta stabilita la recidiva biochimica.

Secondo le raccomandazioni delle linee guida della European Urological Association (EAU 2012), i potenziali candidati per la criochirurgia sarebbero pazienti a basso rischio di progressione (PSA < 10 ng/mL, <T2a, o Gleason <6) o rischio intermedio (PSA > 10 ng/mL o Gleason 7, o stadio >T2b). La crioablazione della prostata è riconosciuta come procedura minimamente invasiva, non sperimentale, e un’opzione fattibile per il trattamento.

Per l’American Urological Association (AUA aggiornato 2010) è figurata come un’opzione nella malattia organo-confinata, a qualsiasi grado, mostrando assenza di malattia metastatica, e preferibilmente a rischio intermedio. Si raccomanda anche la linfadenectomia preventiva o il trattamento multimodale se il rischio di coinvolgimento linfatico è superiore al 25% secondo i nomogrammi stabiliti (cioè le tabelle di Partin) per PSA > 20 ng/mL o Gleason 8-10.

La crioterapia primaria è un possibile trattamento alternativo del cancro alla prostata. È una “opzione” riconosciuta e accettata dalle linee guida AUA e EAU (linee guida 2013: grado di raccomandazione: C) per il trattamento del cancro alla prostata localizzato. Potrebbe essere indicata in pazienti a basso rischio di malattia extracapsulare ma con alto rischio chirurgico, non idonei alla chirurgia o con un’aspettativa di vita inferiore a dieci anni. I pazienti con un’aspettativa di vita superiore a 10 anni dovrebbero essere informati che sono disponibili dati minimi sull’esito a lungo termine del controllo del cancro a 10 e 15 anni. Dovrebbe anche essere considerato nei pazienti che desiderano una terapia minimamente invasiva per il cancro alla prostata a rischio intermedio. Tuttavia, i pazienti che sono cattivi candidati per la chirurgia da comorbidità associata, obesità, precedente chirurgia pelvica, o negativo per la firma del consenso informato, controindicazioni per la radioterapia (precedente radioterapia per il cancro rettale, bacino stretto, o malattia infiammatoria intestinale) dal loro background possono essere candidati per il trattamento con criochirurgia, indipendentemente dal rischio, anche assumendo la possibilità di un secondo trattamento o terapie di combinazione necessarie.

Il confronto delle modalità di trattamento del cancro alla prostata è complicato dall’assenza di criteri uniformi per definire i risultati in termini di recidiva biochimica, la mancanza di studi randomizzati, essendo tutti i dati disponibili retrospettivi, rapporti di un singolo centro, e anche a causa di un bias intrinseco nella selezione dei pazienti. Un altro fattore da tenere a mente è che le tecniche e la dose, soprattutto nella radioterapia, sono cambiate nel corso dei periodi di tempo e il confronto tra coorti storiche è difficile in questo senso.

Rispetto ai trattamenti invasivi, si noti che i pazienti candidati a procedimenti ablativi come la crioterapia sono più anziani dei pazienti adatti alla prostatectomia radicale (RP). Nella nostra serie l’età mediana era 72 anni, essendo coorti di chirurgia piuttosto più giovane, circa 63 anni. Solo uno studio di Gould nel 1999 ha confrontato la crioterapia con la RP; era una breve serie di pazienti e i risultati sono stati definiti in termini di PSA dopo 6 mesi, raggiungendo la coorte di crioterapia a 0 PSA nel 66,7% dei casi rispetto al 48,2% nel gruppo di chirurgia radicale. I pazienti con PSA inferiore a 10 avevano maggiori probabilità di successo. Questo studio ha diversi bias in termini di selezione dei pazienti da parte del chirurgo e piccolo numero di pazienti.

La sorveglianza attiva è un’opzione in pazienti a basso rischio, con dati di follow-up disponibili di meno di due anni. La più grande coorte di Klotz et al. con 450 pazienti con stadio clinico T1c o T2a, PSA < 10 ng/mL sono stati arruolati con un Gleason score complessivo <6 (PSA < 15), con pazienti >70 anni che avevano un Gleason score <7 (3 + 4). Ad un follow-up mediano di 6,8 anni, la sopravvivenza globale a 10 anni era del 68%. A 10 anni, la sopravvivenza malattia-specifica era del 97,2%, con il 62% degli uomini ancora vivi sotto sorveglianza attiva. Il 30% dei pazienti è stato sottoposto a un trattamento radicale; il 48% per un tempo di raddoppio del PSA <3 anni; e il 27% per la progressione del punteggio di Gleason, il restante 10% cambia il trattamento per preferenza personale. La sopravvivenza globale varia tra le serie e il tempo di follow-up dal 70 al 100%. Il fallimento biochimico dopo il trattamento nei pazienti sottoposti a trattamento attivo è stato del 13%.

Le serie più recenti di RP per il cancro alla prostata a basso e intermedio rischio (linee guida EUA) mostrano tassi di sopravvivenza libera da PSA a 10 anni tra il 60 e il 65% e sopravvivenza cancro-specifica a 10 anni dal 94 al 97% con un follow-up da 53 a 153 mesi. Per il cancro alla prostata ad alto rischio, il tasso di fallimento del PSA rimane nel 44% e nel 53% a 5 e 10 anni, rispettivamente. D’Amico et al. hanno trovato un rischio del 50% di fallimento del PSA a 5 anni dopo la RP. Spahn et al. hanno pubblicato la più grande serie chirurgica multicentrica fino ad oggi, comprendente 712 pazienti, e hanno riportato un CSS del 90% e dell’85% a 10 e 15 anni di follow-up, rispettivamente.

I risultati della radioterapia e della IMRT sono difficili da confrontare a causa dei diversi criteri di ricaduta biochimica. La sopravvivenza biochimica libera da malattia a 10 anni stimata riportata in ogni gruppo di rischio era 84-70% per i pazienti a basso rischio, 76%-57% per i pazienti a rischio intermedio e 55%-41% per i pazienti ad alto rischio. I risultati a rischio intermedio e alto variano anche a seconda del trattamento adiuvante e neoadiuvante con una deprivazione di androgeni a breve o lungo termine.

Dati recenti suggeriscono un risultato equivalente in termini di BPFS rispetto alla EBRT ad alte dosi (HD-EBRT). In un’analisi retrospettiva di serie moderne, sono stati riportati tassi di BPFS dell’85,8%, 80,3% e 67,8% in uomini con cancro alla prostata a basso rischio, a rischio intermedio e ad alto rischio, rispettivamente, dopo un follow-up medio di 9,43 anni.

Donnelly et al. hanno pubblicato nel 2010 uno studio randomizzato che confrontava uomini con cancro alla prostata localizzato trattati con EBRT rispetto alla criochirurgia. Anche se il campione era abbastanza piccolo (n = 244), con un follow-up mediano di 100 mesi, gli autori non possono escludere l’inferiorità della criochirurgia rispetto alla EBRT a 36 mesi. La progressione della malattia a 36 mesi è stata osservata nel 23,9% degli uomini nel braccio della crioablazione e nel 23,7% degli uomini nel braccio della radioterapia. Non sono state osservate differenze nella sopravvivenza globale o specifica della malattia. A 36 mesi, più pazienti nel braccio della radioterapia avevano una biopsia positiva per il cancro (28,9%) rispetto ai pazienti nel braccio della crioablazione (7,7%).

Non ci sono stati studi randomizzati che confrontano la brachiterapia con altre modalità di trattamento curativo, e i risultati si basano su serie di casi non randomizzati. La BPFS dopo 5 e 10 anni è stata riportata dal 71% al 93% e dal 65% all’85%, rispettivamente, con un follow-up mediano che va da 36 a 120 mesi.

Donnelly et al.’s gruppo anche confrontato serie di chirurgia radicale, radioterapia a fascio esterno (EBRT) e brachiterapia con date di serie di criochirurgia in pazienti a medio e alto rischio. cinque anni BPFS in tassi di medio rischio era 37-97% per RP, 26-60% per EBRTs e 66-82% per brachiterapia. Nel cancro ad alto rischio la BPFS diminuisce al 16-61% nel basso rischio, al 19-25% nella EBRT e al 40-65% nei gruppi di brachiterapia. Con questi risultati, gli autori hanno concluso che l’efficacia della criochirurgia sembra essere superiore alla EBRT per i pazienti a rischio moderato e alto, e i dati erano comparabili nella loro serie alla prostatectomia radicale e alla brachiterapia per i pazienti a medio e alto rischio. In questo studio la definizione di ricaduta biochimica variava tra le serie.

La radioterapia sembra influenzare la funzione erettile in misura minore rispetto alla chirurgia. I tassi di probabilità a un anno di mantenere la funzione erettile erano 0,76 dopo la brachiterapia, 0,60 dopo la brachiterapia + irradiazione esterna, 0,55 dopo l’irradiazione esterna, 0,34 dopo la prostatectomia radicale nerve-sparing, e 0,25 dopo la prostatectomia radicale standard. Quando sono stati selezionati studi con più di 2 anni di follow-up (cioè, escludendo la brachiterapia), i tassi sono diventati 0,60, 0,52, 0,25, e 0,25, rispettivamente. È stato dimostrato un aumento del rischio di tumori maligni del retto e della vescica indotti dalle radiazioni in seguito alla EBRT.

In termini di qualità della vita, ci sono diversi studi che confrontano la chirurgia con la crioterapia per il cancro alla prostata localizzato. Gli uomini trattati con crioterapia e brachiterapia hanno riportato sintomi urinari più elevati rispetto alla RP. Gli uomini trattati con la brachiterapia hanno risultati migliori nella funzione erettile. Dal momento in cui è stata applicata, la prostatectomia assistita da robot non ha dimostrato vantaggi significativi nei risultati funzionali rispetto agli approcci aperti. Uno studio prospettico che confronta la prostatectomia radicale aperta, laparoscopica e robotica, la brachiterapia e la crioterapia è stato recentemente pubblicato. 719 pazienti di una singola istituzione sono stati valutati a 1, 3 e 6 mesi dopo il trattamento. Gli uomini trattati con brachiterapia e criochirurgia erano più anziani e avevano più comorbidità. Dopo questa analisi a breve termine hanno trovato che la crioterapia ha un impatto negativo sulla funzione urinaria a un mese rispetto alla brachiterapia, ma questo effetto scompare a 3 e 6 mesi; i sintomi irritativi e ostruttivi erano più alti nei pazienti sottoposti a brachiterapia. I pazienti sottoposti a crioterapia hanno avuto risultati peggiori nella funzione sessuale rispetto a tutti gli altri trattamenti, ma anche la funzione di base era inferiore.

Nella nostra serie, il follow-up supera i 10 anni in venti pazienti e più della metà ha fino a cinque anni di monitoraggio; ancora, la sopravvivenza libera da recidiva biochimica rimane alta. La BPFS per i pazienti a basso rischio è del 96,4% e per i pazienti a rischio intermedio raggiunge il 91,2% senza differenze statisticamente significative tra loro. Per i pazienti ad alto rischio i dati sono favorevoli (62,2%) e le differenze sono significative. Globalmente la BPFS è dell’86,4% senza differenze statisticamente significative osservate quando si calcola la BPFS includendo i trattamenti di salvataggio per la recidiva biochimica (BPFS 88,1%).

Questi dati sono paragonabili a quelli pubblicati in letteratura e utilizzando criteri simili per la recidiva e gli esiti superiori a 5 anni. Cohen et al. nel 2008 hanno riportato 370 pazienti con un follow-up mediano di 147 ± 33 e risultati di BPFS di 80%, 74% e 46% per tumori a basso, intermedio e alto rischio, rispettivamente. Nel 2010 Donnelly et al. hanno presentato 117 pazienti seguiti fino a 7 anni con una BPFS globale del 73%. Dhar et al. (CEI Registry) hanno presentato 4693 pazienti con più di 5 anni di follow-up e una BPFS del 75% prima degli attuali criteri di recidiva (ASTRO = 3 aumenti consecutivi del PSA dopo il nadir post trattamento). Altre serie come quella di Bahn (7 anni di follow-up), Prepelica et al. (6 anni di follow-up) comunicano dati BPFS simili ma con criteri ASTRO; BPFS per Prepelica era 82% e 92%, 89% e 89% per rischio basso, intermedio e alto, rispettivamente secondo Bahn.

La nostra serie ha incluso solo casi di malattia confinata all’organo, tranne due casi classificati come T3a. L’indicazione nei casi extracapsulari è stata fatta dall’esistenza di una precedente neoplasia addominale trattata con radioterapia e chemioterapia e un’aspettativa di vita inferiore a 5 anni. In letteratura ci sono riferimenti a serie che includono casi T3a e T3b con congelamento delle vescicole seminali, con risultati accettabili. Nella nostra serie, entrambi i pazienti presentavano una cinetica del PSA e criteri di ricaduta biochimica che confermavano la malattia metastatica. Hanno iniziato il trattamento ADT con un buon controllo della malattia. In entrambi i casi, la morte è avvenuta per cause non legate al cancro alla prostata.

Il volume della prostata è un altro fattore da prendere in considerazione. Volumi superiori a 45-50 cc. controindicano la crioterapia, come afferma Onik, perché allora aree della ghiandola potrebbero essere fuori dalla portata del diametro delle sfere di ghiaccio e l’effetto letale del freddo, e inoltre ci sarebbe interferenza con il pube. La necessità di un numero maggiore di criosonde e di gradienti di temperatura più elevati causerà danni ai tessuti di quelli interposti tra due criosonde con conseguente compromissione dell’effetto desiderato.

Le linee guida cliniche dell’EAU e dell’AUA fanno riferimento al volume prostatico massimo raccomandato, rispettivamente 40 mL e 45 cc, consigliando l’uso della terapia ormonale per ridurre il volume della ghiandola. Nella nostra serie la mediana alla diagnosi era di 33 cc, CI 95% 34, 13-40,13. In 19 casi il volume era superiore a 45 cc, iniziando l’ADT per un periodo non superiore a 6 mesi. Il volume mediano al momento del trattamento era di 31 cc con IC 95% 30, 15-35,17. La diminuzione del volume a limiti inferiori a 45 cc si è verificata in 11 casi.

In 17 casi, sono stati eseguiti tre cicli completi di congelamento-disgelo, 8 (7,4%) a causa di un volume prostatico superiore a 45 cc, e in 9 occasioni per prostate di diametro longitudinale superiore a 35 mm, associate anche alla manovra di “pull back”. Non sono state osservate differenze in termini di BPFS tra i pazienti trattati con due cicli e quelli trattati con un terzo ciclo, mobilizzando le criosonde in modo indipendente.

In realtà non ci sono controindicazioni assolute per la realizzazione della criochirurgia, tranne la diatesi emorragica e le fistole rettali (malattie infiammatorie intestinali, ecc.). La resezione transuretrale della prostata (TURP) è una controindicazione relativa; è associata a un rischio significativamente più elevato di sloughing uretrale a causa della difficoltà di coattazione del dispositivo di riscaldamento uretrale. I pazienti con precedenti sintomi ostruttivi del tratto urinario inferiore hanno un rischio maggiore di ostruzione urinaria dopo il trattamento. L’esistenza di un lobo medio della prostata significativo richiede un trattamento precedente prima della criochirurgia perché sarà sempre fuori dalla portata della palla di ghiaccio per posizione anatomica. Nel nostro studio, i pazienti con un lobo medio rilevato tramite ecografia sono stati respinti per il trattamento. Precedenti interventi chirurgici pelvici e uretrali che possono disturbare l’anatomia hanno anche controindicato la tecnica, anche se, secondo la letteratura, non in modo assoluto. In questi casi, è stata suggerita la realizzazione di un’uretrocistoscopia per valutare l’integrità dell’uretra assicurando il corretto posizionamento del catetere uretrale di riscaldamento. Nella nostra serie, nessun paziente ha avuto una precedente chirurgia uretrale.

I risultati patologici alle biopsie prostatiche dopo la crioablazione includono necrosi, fibrosi, ialinizzazione, microcalcificazioni, infiammazione, emorragia stromale, iperplasia delle cellule basali e metaplasia transizionale e squamosa, a seconda del tempo trascorso tra la crioablazione e la biopsia di controllo, nonché un aumento della vascolarizzazione dello stroma. Sono stati riscontrati anche alcuni gradi di rigenerazione ghiandolare, che a volte possono arrivare fino al 60% del totale del materiale inviato allo studio. Questo fatto, oltre alla conservazione delle ghiandole periuretrali, giustificherebbe un aumento progressivo del PSA fino ad un certo livello di stabilizzazione, ma inferiore ai criteri di recidiva biochimica.

Tutte queste lesioni descritte e un effetto indotto dal freddo non limitano l’uso ripetuto della crioterapia. I fallimenti, per recidiva tumorale, possono essere trattati con nuove sedute. Non ci sono interferenze con altre modalità terapeutiche: trattamento ormonale o radiazioni. Inoltre, le aree necrotiche indotte dal congelamento sono circondate da aree iperemiche che probabilmente potenziano l’effetto di questi trattamenti.

Nella nostra serie abbiamo trattato sei casi con un secondo trattamento di salvataggio. Vale la pena notare che 4 di loro sono inclusi nei primi casi trattati. I casi 1, 2 e 12 sono stati fatti prima che la manovra di Onik rettale fosse ben consolidata. Come descritto in letteratura, la più alta incidenza di complicazioni e i peggiori risultati si verificano nelle serie pubblicate prima dello sviluppo di questa manovra. Un aumento dei tassi di complicazioni non è stato apprezzato dopo i trattamenti di salvataggio e tutti i casi sono liberi da ricadute biochimiche con un follow-up massimo (132 mesi) nel primo e nel secondo caso dello studio.

La Cochrane Library nella sua revisione sulla crioablazione della prostata (Cochrane reviews: Cryotherapy for Localized Prostate Cancer n = 1483) ha riportato un tasso di incontinenza che varia dall’1,3% al 19%, un tasso di disfunzione erettile dal 47% al 100%, ostruzione dal 2% al 55%, e fistole dallo 0% al 2%. I tassi più alti di ostruzione e incontinenza sono stati riscontrati nelle serie più vecchie, con tecnologia di prima generazione, cinque criosonde e assenza di idrodistensione prostato-rettale. L’evoluzione della procedura ha migliorato questi tassi. Le linee guida EUA 2013 descrivono i tassi di complicazione della disfunzione erettile in circa l’80% dei pazienti, il distacco dei tessuti in circa il 3%, l’incontinenza nel 4,4%, il dolore pelvico nel 1,4% e la ritenzione urinaria in circa il 2% (6-11). Lo sviluppo della fistola è solitamente raro, essendo <0,2% nelle serie moderne. Circa il 5% di tutti i pazienti richiede una resezione transuretrale della prostata (TURP) per ostruzione infravescicale.

I dati della nostra serie riflettono un tasso di incontinenza del 5,6%, disfunzione erettile del 98,1% indipendentemente dalla sua presenza prima del trattamento, ostruzione urinaria nell’1,9%, e fistole nello 0,9%, con una sopravvivenza cancro-specifica del 98,1%. Questi risultati sono coerenti con quelli pubblicati in letteratura.

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