Clostridium difficile: la PCR è troppo sensibile?

Staff – Aggiornato giovedì 25 agosto 2016Stampa | Email

L’infezione da patogeno Clostridium difficile è una fonte significativa di infezioni associate all’assistenza sanitaria e si stima che rappresenti il 12% di tutte le HAI negli Stati Uniti.1 L’infezione da C. diff è la principale causa di morte associata a gastroenterite e la sua incidenza sembra essere in aumento.2 Le statistiche del 2007 rivelano che 14.000 decessi sono stati attribuiti alla CDI, mentre dati simili del 2011 stimano 29.000 decessi mediati dalla CDI.2

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La rapida identificazione della C. diff è parte integrante della battaglia contro la CDI. Lo sviluppo della reazione a catena della polimerasi o test di amplificazione dell’acido nucleico dei campioni di feci per il C. diff è stato un passo avanti fondamentale in questo sforzo per aumentare la rapidità, la sensibilità e la specificità della diagnosi. Il test PCR ha dimostrato di avere una sensibilità che va dal 94 al 99% nel rilevamento dell’organismo tossigeno C. diff.3-5 Diversi studi dimostrano che la sensibilità del test PCR per il C. diff supera quella di altre modalità di test, tra cui la glutammato deidrogenasi, il test immunoenzimatico della tossina e il test di neutralizzazione della citotossina in coltura cellulare.3,6,7 Quando le strutture passano al test PCR più sensibile, possono osservare un aumento dell’incidenza del C. diff, spingendo alcuni a chiedersi se la PCR possa essere troppo sensibile. Questa preoccupazione ha sollevato tre domande principali: 1) Il test PCR porta ad un eccesso di diagnosi e di trattamento del C. diff, 2) La PCR porta a precauzioni di isolamento e di contatto non necessarie e 3) Il test PCR porta ad un inutile aumento dei costi sanitari?

Sopradiagnosi e sovratrattamento del CDI

La maggior parte degli esperti concorda che la diagnosi di CDI non dovrebbe essere basata solo sui risultati di laboratorio.3,7 Un approccio multifattoriale che include lo stato clinico del paziente (ad esempio, la frequenza della diarrea), i fattori di rischio individuali, l’imaging e i risultati di laboratorio indipendenti dal test C. diff dovrebbe essere utilizzato nella diagnosi di un paziente con CDI. Mentre un grande studio ha dimostrato che i risultati positivi della PCR sono ben correlati con la vera CDI 3, un risultato positivo della PCR in assenza di altri risultati clinici o di laboratorio di supporto non indica unilateralmente la CDI. Evitare la sovradiagnosi con la PCR, e quindi il trattamento eccessivo, può essere realizzato quando i risultati della PCR sono interpretati nel contesto clinico più ampio e limitando il test a quei pazienti con feci liquide/non formate.

L’identificazione affidabile del C. diff tossigeno è, tuttavia, un pezzo importante del puzzle diagnostico. Una maggiore sensibilità si traduce in una maggiore individuazione del patogeno e in un minor numero di casi mancati. Un recente studio britannico su oltre 1.000 campioni di feci provenienti da due strutture per cure acute ha rilevato che il test GDH/EIA ha mancato il 16,2% dei casi di CDI.3 Questi casi non diagnosticati rappresentano una minaccia significativa per la trasmissione del C. diff se non vengono identificati e trattati con le opportune precauzioni di contatto.

Anche la diagnosi precoce può ridurre il rischio di trasmissione. Il test PCR su richiesta può fornire risultati in meno di due ore, riducendo i ritardi nel trattamento che potrebbero portare alla trasmissione del patogeno.9 Kundrapu, et al. hanno dimostrato che l’accelerazione del test ha ridotto i ritardi nel trattamento della CDI, riducendo potenzialmente il rischio di trasmissione, in particolare se questi pazienti non vengono messi in isolamento.9 Uno studio che ha esaminato i tassi di CDI ha notato una diminuzione dal 52% dei tassi di CDI associati all’ospedale e alle strutture sanitarie al 16% nei sei mesi successivi all’implementazione del test PCR invece dell’EIA.10

Test PCR e isolamento

La pratica di implementare le precauzioni basate sulla trasmissione per i pazienti con agenti infettivi noti è diventata un pilastro della fornitura di assistenza sanitaria moderna. Il CDC ha emesso delle raccomandazioni per isolare i pazienti con una varietà di agenti infettivi diversi, compresa la CDI attiva, così come quei pazienti con una storia di precedente infezione/colonizzazione o CDI.11 Uno studio di un ospedale della California ha documentato che in un periodo di un anno, il 18,1% dei giorni di ospedale erano giorni di isolamento e che la CDI, insieme alle infezioni da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, erano responsabili del 75,5% di tutti i giorni di isolamento nella loro struttura.10

Ci sono due lati della questione dell’isolamento. Se le precauzioni di contatto e l’isolamento dei pazienti con C. diff non sono implementati in modo tempestivo, il rischio di trasmissione è notevolmente aumentato. Al contrario, l’isolamento non necessario dovrebbe essere evitato quando possibile. I costi dell’isolamento dei pazienti, compresi i costi dei dispositivi di protezione personale, come camici e guanti, e i costi del lavoro, sono sostanziali. Test accelerati con modalità, come il test del C. diff basato sulla PCR, possono ridurre i ritardi nell’isolamento dei pazienti con vera CDI e minimizzare l’isolamento non necessario nei pazienti negativi al C. diff.9

L’economia del test PCR

Il peso economico della CDI è impressionante. Uno studio pubblicato nel 2015 ha stimato i costi relativi alla CDI solo nelle strutture per acuti negli Stati Uniti in 4,8 miliardi di dollari.2 La capacità di diagnosticare rapidamente e in modo affidabile la CDI con la PCR è stata collegata a risparmi sui costi a valle.3 Nel loro studio del 2009-2010, Catanzaro e Cirone hanno dimostrato una diminuzione significativa dei giorni di isolamento, dei test ordinati e del trattamento con metronidazolo nei pazienti sottoposti a screening per la CDI con PCR rispetto all’EIA.10 La CDI associata all’assistenza sanitaria è diminuita da 4,4 su 10.000 giorni per paziente a 0,9 su 10.000 giorni per paziente quando è stato utilizzato il test PCR.10 Queste riduzioni possono tutte tradursi in risparmi finanziari.

Dato che ogni caso di CDI mancato può portare costi associati, i test sensibili possono essere utili per abbassare gli oneri di costo riducendo la frequenza dei casi mancati. In un’analisi costi-benefici di diverse strategie di test per la CDI associata all’ospedale, Schroeder et al. hanno scoperto che il test PCR on-demand era il metodo più conveniente (Figura 1).8 Anche se i test basati sulla PCR possono essere più costosi di altri metodi, questi costi sono minimi rispetto a quelli risultanti dall’aumento dei tassi di trasmissione e dalle lunghe degenze associate ai test con altri metodi, come gli EIA indipendenti.6

Figura 1. Nonostante un costo più elevato per test, rispetto ad altre metodologie di test, il test PCR stand-alone è stato associato al costo medio più basso per paziente. EIA = test immunoenzimatico; PCR = reazione a catena della polimerasi; GDH = glutammato deidrogenasi; OD = su richiesta. Ristampato con il permesso del Journal Clinical Microbiology.8

C’è stata la preoccupazione che l’aumento dei tassi di C. diff potenzialmente derivante dall’uso di test PCR sensibile potrebbe portare a sanzioni imposte dal CMS una volta CDI tassi diventano parte del programma di acquisto basato sul valore CMS nel 2017. È importante notare, tuttavia, che il CDC esegue calcoli adattati al rischio per controllare la modalità di test (EIA, PCR, ecc.) e la sua sensibilità e specificità intrinseca prima di presentare i tassi al CMS.12 Le facilità , quindi, non incorreranno nelle penalità per usando le modalità più sensibili di prova semplicemente sulla base della loro prova della scelta.

Guardando avanti

Negli ultimi anni, ci è stato un’emergenza di un nuovo ceppo di C. diff, portando uno di parecchi nomi differenti dipendenti dal metodo di prova usato per identificarlo: PCR ribotype 027, North American pulsed-field gel electrophoresis type 1, o restriction endonuclease analysis type B1. Uno studio pubblicato nel luglio del 2015 ha dimostrato che l’infezione con questo ceppo indipendentemente previsto CDI gravità della malattia e mortalità.13 Come il paesaggio di CDI si evolve, può diventare ancora più critica per impiegare un mezzo rapido e sensibile di test per C. diff come PCR.

1. Bamberg WM, et al. Multistate point prevalence survey of health care-associated infections. N Engl J Med. 2014;(370):1198-208.

2. Bamberg WM, et al. Onere di infezione da Clostridium difficile negli Stati Uniti. N Engl J Med. 2015;(372):825-34.

3. Berry N, et al. Real-time polymerase chain reaction correla bene con la diagnosi clinica di infezione da Clostridium difficile. J Hosp Infect. 2014;(87):109-14.

4. Cumpio J, et al. Clostridium difficile test nel laboratorio clinico mediante l’uso di più algoritmi di test. J Clin Microbiol. 2010;(48):889-93.

5. Davis T, et al. Impatto del tipo di ceppo sul rilevamento di Clostridium difficile tossigeno – confronto di approcci diagnostici molecolari e immunoenzimatici. J Clin Microbiol. 2010;(48):3719-24.

6. Balada-llasat JM, et al. Rilevazione di Clostridium difficile tossigeno: confronto tra la neutralizzazione della cultura cellulare, Xpert C. difficile, Xpert C. difficile/Epi, e Illumigene C. difficile saggi. J Clin Microbiol 2012; 50:1331-1335.

7. Humphries RM, et al. Prestazioni del test immunoenzimatico della tossina di Clostridium difficile e test di amplificazione dell’acido nucleico stratificato per gravità della malattia del paziente. J Clin Microbiol 2013; 51(3):869-873.

8. Banaei N, et al. Valutazione economica delle strategie di test di laboratorio per l’infezione da Clostridium difficile associata all’ospedale. J Clin Microbiol. 2014;(52):489-96.

9. Donskey CJ, et al. Fattori facilmente modificati contribuiscono a ritardi nella diagnosi di infezione da Clostridium difficile: uno studio di coorte e intervento. J Clin Microbiol. 2013;51(7):2365-70.

10. Catanzaro M, et al. Il test di reazione a catena della polimerasi in tempo reale per Clostridium difficile riduce il tempo di isolamento e migliora la gestione del paziente in un piccolo ospedale comunitario. Am J Infect Control. 2012;(40):663-666.

11. Chiarello L, et al. 2007 linea guida per le precauzioni di isolamento: prevenire la trasmissione di agenti infettivi nelle impostazioni di assistenza sanitaria. Am J Infect Control 2001;35(10)2:S65-S164.

12. Dudeck MA, et al. Aggiustamento del rischio per la struttura sanitaria-onset C. difficile e MRSA batteriemia laboratorio-identificato segnalazione di eventi in NHSN. 12 marzo 2013. Disponibile da: http://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/mrsa-cdi/Risk/Adjustment-MRSA-CDI.pdf. Accesso 29 ottobre 2015.

13. Kiel MJ, et al. Clostridium difficile ribotype 027: relazione con l’età, rilevabilità di tossine A o B nelle feci con test rapido, infezione grave e mortalità. Clin Infect Dis 2015;61(2):233-241.

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