Francis S. Collins, M.D., Ph.D. tanúvallomása

Dr. Francis S. Collins tanúvallomása, Ph.D.

igazgató, National Human Genome Research Institute
National Institutes of Health

Before the Health, Education, Labor and Pensions Committee
United States Senate

July 25, 2001

Mr. Elnök úr, és a bizottság tagjai, örömömre szolgál, hogy ma itt lehetek, hogy megvitassuk a genetika legújabb tudományos előrelépéseit, amelyek az egészség javulásához és a pusztító betegségek kezelésére és megelőzésére szolgáló terápiák kifejlesztéséhez vezetnek. Először is szeretném megköszönni a bizottságnak, és különösen Önnek, elnök úr, hogy határozottan támogatja a humángenom-projektet, és hogy elkötelezte magát annak biztosítása mellett, hogy az ismereteinkben elért eredményeket polgáraink egészségének javítására, és nem pedig károkozásra használják fel. Ma szeretném észrevételeimet arra a nagy ígéretre összpontosítani, amelyet a genetikai kutatás mindannyiunk számára tartogat, és arra a lehetséges akadályra, amelyet a genetikai diszkrimináció jelent ezen ígéret megvalósítása előtt.

A humán genom szekvenciája

A múlt évben a Humán Genom Projekt tudósai az elmúlt évtizedben elért eredményeiket egy történelmi mérföldkővel fejezték be – genetikai tankönyvünk szövegének teljes első olvasatával. Ez a könyv elegáns digitális nyelven íródott, egy egyszerű négybetűs ábécét használva, ahol minden betű egy-egy kémiai bázist jelöl, rövidítve A, C, G vagy T. Jelenleg az emberi genom 3,1 milliárd bázisának több mint 95 százaléka szabadon hozzáférhető nyilvános adatbázisokban. Ez nagyszerű lépés az emberi élet alapvető elemeinek átfogó áttekintése felé, egy olyan perspektíva, amely új korszakot nyit az orvostudományban, ahol mélyebben megérthetjük a betegségek biológiai alapjait, és hatékonyabb módszereket dolgozhatunk ki a betegségek diagnosztizálására, kezelésére és megelőzésére.

1999 márciusa és 2000 júniusa között a Humán Genom Projekt nemzetközi munkatársai a hét 7 napján, a nap 24 órájában másodpercenként 1000 bázist szekvenáltak. Miután 2000 júniusában elkészült az emberi genom szekvenciájának munkavázlata, a Humán Genom Projekt tudósai és a számítógépes szakértők a szekvenciát átfésülték a felismerésekért. Az első kulcsfontosságú felfedezésekről a Nature folyóirat 2001. február 15-i számában számoltak be. A felfedezések között szerepeltek a következők:

  • Az embernek valószínűleg csak 30 000-40 000 génje van, éppen kétszer annyi, mint a gyümölcslégynek, és jóval kevesebb, mint a széles körben jósolt 80 000-150 000.
  • A gének egyenetlenül oszlanak el a genomikus tájban; egyes régiókban zsúfoltan helyezkednek el, míg máshol szétszóródnak.
  • Az egyes emberi gének általában több különböző fehérjét képesek előállítani.
  • A genomunk nagy részét alkotó ismétlődő DNS-szekvenciák, amelyeket általában “szemétnek” tartanak, fontos szerepet játszottak az evolúciós rugalmasságban, lehetővé téve a gének átrendeződését és újak létrehozását. Az ismétlődő DNS más fontos funkciókat is betölthet, és lenyűgöző betekintést nyújt a történelembe.

A humán genom szekvenciájának befejezése

Miatt, hogy a DNS-szekvencia információk óriási értéket képviselnek a kutatók számára világszerte, a tudományos és ipari életben, a nyilvános Humán Genom Projekt (HGP) mindig is elkötelezett volt a genomi információkhoz való szabad, gyors hozzáférés elve mellett, jól szervezett, annotált adatbázisokon keresztül. Az emberi genomszekvenciát tartalmazó adatbázisokat naponta több tízezer felhasználó keresi fel. Az elkövetkező két évben a HGP a szekvenálás befejezésével növeli az emberi genomszekvencia hasznosságát a világ kutatói számára, hogy megfeleljen a projekt régóta kitűzött teljességi és szigorú pontossági céljainak. A szekvencia tervezetének több mint 40 százaléka – beleértve a 24 kromoszómából kettőt – már elkészült egy rendkívül pontos formában – 10 000 bázisonként legfeljebb egy hibát tartalmaz. A teljes genom végleges szekvenciája 2003-ra várható.

Az emberi genetikai variáció

Míg a DNS-szekvencia két egyén között 99,9 százalékban azonos, ez még mindig több millió különbséget hagy. Az olyan összetett eredetű, gyakori betegségek, mint a szívbetegségek, az Alzheimer-kór és a cukorbetegség alapjainak megértéséhez fontos a genetikai variációk katalogizálása, és az, hogy ezek hogyan korrelálnak a betegségek kockázatával. Ezek többsége egybetűs eltérés, az úgynevezett egynukleotid-polimorfizmusok (SNP-k). Az emberi genom szekvenciájának tervezetével a kezünkben az SNP-k felfedezésének üteme drámaian felgyorsult. Az 1999-es pénzügyi évben az NHGRI megszervezte a DNS-polimorfizmusok felfedezésének forrását, amely 450, különböző etnikai hátterű, névtelen amerikai donoroktól gyűjtött DNS-mintából állt. Az NHGRI finanszírozta az SNP-ket kereső vizsgálatokat ezekben a mintákban. A nonprofit SNP-konzorcium 1999 áprilisában jött létre azzal a céllal, hogy az emberi genomról kiváló minőségű SNP-térképet készítsen, és az információt szabadon hozzáférhetővé tegye. A konzorcium tagjai közé tartozott a Wellcome Trust, egy tucat vállalat (főként gyógyszeripari vállalatok), három egyetemi központ és a National Institutes of Health (NIH). Ez figyelemre méltóan sikeres volt, ötször több SNP került a nyilvánosságra, mint amennyit a konzorcium eredetileg tervezett. Június 22-ig az SNP-k központi tárolására szolgáló nyilvános adatbázisba 2 972 764 SNP-bejegyzés érkezett.

A múlt héten tartottunk egy mérföldkőnek számító workshopot, amelyen megvitattuk, hogy az emberi variáció tanulmányozását a következő lépésre vigyük – a DNS nagy régióiban (az úgynevezett haplotípusokban) található variációs minták megfejtésére, ami jelentősen felgyorsítja a gyakori betegségek örökletes tényezőinek azonosítását.

Az emberi variációval kapcsolatos ismeretek bővülésével számos betegség, köztük a cukorbetegség genetikai hátterét fedezik fel. Egy olyan gén — a calpain-10 — közelmúltbeli felfedezése, amelynek megzavarása hozzájárul a cukorbetegséghez, olyan vizsgálatok eredményeként jött létre, amelyek a cukorbetegséget az egész genomban, majd a 2. kromoszóma egy meghatározott részén előforduló genetikai eltérésekkel hozták összefüggésbe. Az újonnan felfedezett génváltozat arra utal, hogy egy korábban ismeretlen biokémiai folyamat vesz részt a vércukorszint szabályozásában.

Gén expresszió

A genomikai információk és a technológia újonnan felfedezett bősége arra ösztönzi a tudósokat, hogy túllépjenek az egyes gének vizsgálatának mintáján, és egyszerre több ezer gént vizsgáljanak. A gének be- és kikapcsolásának (génexpresszió) nagyszabású elemzése például a daganatos sejtek molekuláris változásainak tanulmányozására használható. Ez az izgalmas új megközelítés a rekombináns DNS- és a számítógépes chip-technológiákat ötvözi a mikrotáblák vagy DNS-chipek előállításához. A rák molekuláris szintű osztályozása pontosabb és pontosabb diagnózis és kezelés lehetőségét kínálja. Az NHGRI intramurális kutatói nagyszabású expressziós vizsgálatok segítségével olyan genetikai szignatúrákat fedeztek fel, amelyek képesek megkülönböztetni a veszélyeket a különböző bőrrákoktól, és amelyek képesek különbséget tenni az emlőrák örökletes és sporadikus formái között.

Új kezelések és megelőzés ígérete

A génjeinkről alkotott átfogó kép rendelkezésre állásával a genetikai vizsgálatok egyre fontosabbá válnak a betegségek egyéni kockázatának felmérésében és a megelőzési programok ösztönzésében. Egy példa arra, hogy ez hogyan működhet, az örökletes hemokromatózis (HH) betegség, a vasanyagcsere rendellenessége, amely körülbelül minden 200-400 amerikai közül egyet érint. A betegségben szenvedők szervezetében túl sok vas halmozódik fel, ami olyan problémákhoz vezet, mint a szív- és májbetegség, valamint a cukorbetegség. Az állapotot okozó gént azonosították, ami lehetővé teszi azoknak a korai azonosítását, akiknél a HH kialakulhat. Amint a kockázatnak kitett embereket a genetikai vizsgálat révén azonosítják, könnyen kezelhetők a vér egy részének rendszeres eltávolításával. A National Human Genome Research Institute (NGHRI) és a National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) nagyszabású projektben vesz részt annak megállapítására, hogy megvalósítható-e a felnőtt lakosság szűrése erre a nagyon is megelőzhető betegségre.

A genetikai vizsgálatot arra is használják, hogy a gyógyszereket az egyéni genetikai profilhoz igazítsák, mivel azok a gyógyszerek, amelyek egyes embereknél hatásosak, másoknál kevésbé hatékonyak, és egyeseknél súlyos mellékhatásokat okoznak. Ezek a különbségek a gyógyszerre adott válaszban genetikailag meghatározottak. A gyógyszereknek a beteg valószínűsíthető válaszához való igazítása a farmakogenomika néven ismert ígéretes új terület. A Hypertension című folyóiratban nemrégiben megjelent publikáció például bemutatta, hogyan alkalmazható a farmakogenomika a magas vérnyomásra. A kutatók egy bizonyos gén variációját találták meg, amely befolyásolja, hogy a betegek hogyan reagálnak egy általánosan használt magas vérnyomás elleni gyógyszerre, a hidroklorotiazidra. Más, nemrégiben végzett tanulmányok azt mutatják, hogy az orvosoknak a leukémiás gyermekek egy kis részénél kerülniük kellene egy gyakori kemoterápiás kezelés (6-merkaptopurin) nagy dózisú alkalmazását. Az egyik gén (TPMT) egy bizonyos formájával rendelkező gyermekek súlyos, néha halálos mellékhatásokat szenvednek a gyógyszertől.

A genomika az új gyógyszerek kifejlesztését is elősegíti. Számos, a klinikai vizsgálatokban jelenleg ígéretes eredményeket mutató gyógyszer “génalapú” terápia, ahol a betegség molekuláris alapjainak pontos ismerete vezérli a kezelés megtervezését. Az egyik első példa erre a Gleevec (korábbi nevén STI571), amelyet a Novartis állít elő a krónikus myelogén leukémia (CML) kezelésére, a leukémia egy olyan formája, amely főként felnőtteket érint. A CML-t egy specifikus genetikai hiba okozza – a 9. és 22. kromoszóma szokatlan összekapcsolódása, amely egy abnormális fúziós gént hoz létre, amely egy abnormális fehérjét kódol. Az abnormális fúziós fehérje a fehérvérsejtek ellenőrizetlen növekedését serkenti. A Novartis olyan kis molekulát fejlesztett ki, amely kifejezetten inaktiválja ezt a fehérjét. Az I. fázisú klinikai vizsgálatokban ez a gyógyszer drámaian kedvező reakciókat váltott ki a betegeknél, miközben a mellékhatások minimálisak voltak. Azáltal, hogy a rák ezen formájához kapcsolódó alapvető biokémiai rendellenességet veszi célba, ahelyett, hogy az osztódó sejteket pusztítaná el válogatás nélkül, mint a legtöbb kemoterápia, a gyógyszer jobb kezelési eredményeket és kevesebb toxikus hatást biztosít a normális sejtekre. 2001 májusában az FDA kevesebb mint három hónapos felülvizsgálati idő után engedélyezte a Gleevecet a krónikus mieloid leukémia kezelésére. Eközben a Bayer és a Millennium 2001 januárjában bejelentette egy másik, a genomika szülte rákgyógyszer kifejlesztését. A GlaxoSmithKline egy új, genomikai eredetű szívbetegség elleni gyógyszert tesztel, amely a zsíranyagcserében szerepet játszó fehérjét célozza. A Johnson & Johnson egy olyan gyógyszert tesztel, amely egy genomikai úton azonosított, a memóriában és a figyelemben szerepet játszó agyi receptort céloz meg. A Human Genome Sciences négy klinikai vizsgálatot folytat génalapú gyógyszerjelöltek tesztelésére.

A genetikai orvoslás jövője

Amint azt nemrégiben a Journal of the American Medical Association 2001. februári számában írtam, 2010-re számos olyan gyakori betegségre léteznek majd előrejelző genetikai tesztek, ahol a beavatkozások enyhíthetik az öröklött kockázatot; a sikeres génterápia a betegségek egy kis csoportjára lesz elérhető; és az alapellátók napi szinten gyakorolják majd a genetikai orvoslást. 2020-ra valószínűleg génalapú dizájner gyógyszerek állnak majd rendelkezésre olyan betegségek kezelésére, mint a cukorbetegség, az Alzheimer-kór, a magas vérnyomás és számos más rendellenesség; a rákkezelés pontosan megcélozza majd az egyes daganatok molekuláris ujjlenyomatait; a genetikai információkat rutinszerűen fogják felhasználni a betegek megfelelő gyógyszeres kezeléséhez; és a mentális betegségek diagnózisa és kezelése átalakul. 2030-ra azt jósolom, hogy az átfogó, genomikai alapú egészségügyi ellátás normává válik, egyénre szabott megelőző orvoslással és a betegségek molekuláris megfigyeléssel történő korai felismerésével; a génterápia és a génalapú terápia számos betegség esetében elérhető lesz.

Genetikai megkülönböztetés

A genetikai információ rendkívül értékes lehet a betegek és a szolgáltatók számára, mivel a korai felismerést, beavatkozást és megelőzést irányíthatja. De ahogyan Bush elnök nemrégiben megjegyezte, “az élet kódjának eme ismerete magában hordozza a visszaélés lehetőségét. A munkaadók kísértésbe eshetnek, hogy egy személy genetikai profilja alapján megtagadjanak egy állást. A biztosítótársaságok felhasználhatják ezt az információt arra, hogy elutasítsák a biztosítási kérelmet, vagy túl magas díjakat számítsanak fel.”

A NIH előzetes vastagbélrák-vizsgálatában részt vevő személyeket felvilágosítással és tanácsadással látták el, mielőtt felajánlották volna nekik a genetikai tesztet. Arra a kérdésre, hogy milyen tényezők késztethetik őket a teszt elvégzésére, a túlnyomó többség azt válaszolta, hogy szeretnének többet megtudni gyermekeik egészségügyi kockázatairól, és olyan információkhoz jutni, amelyek segítik saját rákszűrésük irányítását. Arra a kérdésre, hogy milyen tényezők késztethetik őket arra, hogy ne vegyenek részt a vizsgálaton, 10 százalékuk jelezte, hogy a legnagyobb aggodalmuk az információ érzelmi kezelése, 28 százalékuk pedig a családtagokra gyakorolt hatás miatt aggódott. Ezek ésszerű és nagyon személyes aggodalmak. Az első számú aggodalom azonban 39 százalékuk szerint a biztosítás elvesztése volt. Egy hasonló vizsgálatban, amely az emlő- és petefészekrák fokozott kockázatának genetikai vizsgálatával foglalkozott, a részvételtől elzárkózó személyek egyharmada a genetikai diszkriminációval kapcsolatos aggodalmak miatt nyilatkozott.

A Journal of Clinical Oncology 2001. júniusi számában közzétett, genetikai tanácsadók körében végzett felmérésben a túlnyomó többség jelezte, hogy vállalná a genetikai vizsgálatot a vastagbél- vagy emlő/petefészekrák magas családi kockázata alapján (91 százalék, illetve 85 százalék). Ezek a szakemberek egyértelműen tisztában vannak az információ értékével. Azonban 68 százalékuk azt mondta, hogy a diszkriminációtól való félelem miatt inkább zsebből fizetnének a vizsgálatért, minthogy a biztosítójuknak számláznának. Huszonhat százalékuk azt mondta, hogy álnevet használna.”

Végezetül ismét Bush elnököt szeretném idézni, aki pontosan eltalálta, amikor azt mondta: “A genetikai diszkrimináció igazságtalan a munkavállalókkal és családjaikkal szemben. Indokolatlan. Ha egy egészséges embertől megtagadjuk a munkát vagy a biztosítást pusztán a hajlama alapján, az sérti országunknak az egyenlő bánásmódba és az egyéni érdemekbe vetett hitét. A múltban a megkülönböztetés más formáit használták arra, hogy visszatartsák azokat a jogokat és lehetőségeket, amelyek minden amerikait megilletnek. Ahogyan a faji, nemi és életkori alapon történő megkülönböztetéssel is foglalkoztunk, most meg kell akadályoznunk a genetikai információkon alapuló megkülönböztetést.”

Köszönjük, elnök úr. Szívesen válaszolok minden kérdésre.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.