Témoignage de Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Témoignage de Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Directeur, Institut national de recherche sur le génome humain
National Institutes of Health

Devant le Comité de la santé, de l’éducation, du travail et des pensions
Sénat américain

Le 25 juillet 2001

M. Président, et membres du comité, c’est un plaisir d’être ici aujourd’hui pour discuter des récentes avancées scientifiques en génétique qui conduiront à une amélioration de la santé et au développement de thérapies pour traiter et prévenir les maladies dévastatrices. Tout d’abord, j’aimerais remercier le comité, et en particulier vous, Monsieur le Président, pour votre ferme soutien au projet du génome humain et votre engagement à faire en sorte que les progrès de nos connaissances soient utilisés pour améliorer la santé de nos citoyens et non pour leur nuire. Aujourd’hui, je voudrais concentrer mes remarques sur la grande promesse que la recherche en génétique nous réserve à tous et sur l’obstacle potentiel que la discrimination génétique pose à la réalisation de cette promesse.

Séquence du génome humain

L’année dernière, les scientifiques du Projet du génome humain ont couronné leurs réalisations de la dernière décennie par une étape historiquef — la lecture initiale complète du texte de notre livre d’instructions génétiques. Ce livre est écrit dans un langage numérique élégant, utilisant un alphabet simple de quatre lettres où chaque lettre est une base chimique, abrégée en A, C, G ou T. À l’heure actuelle, plus de 95 % des 3,1 milliards de bases du génome humain sont librement accessibles dans des bases de données publiques. Il s’agit d’une étape impressionnante vers une vision globale des éléments essentiels de la vie humaine, une perspective qui inaugure une nouvelle ère en médecine où nous aurons une compréhension plus profonde des bases biologiques des maladies et où nous développerons des moyens plus efficaces pour diagnostiquer, traiter et prévenir les maladies.

Entre mars 1999 et juin 2000, les collaborateurs internationaux du projet du génome humain ont séquencé l’ADN à un rythme de 1000 bases par seconde, 7 jours par semaine, 24 heures par jour. Après avoir terminé l’ébauche de la séquence du génome humain en juin 2000, les scientifiques du projet et les experts en informatique ont parcouru la séquence à la recherche d’informations. Ils ont fait état des premières découvertes clés dans le numéro du 15 février 2001 de la revue Nature. Parmi les résultats, on peut citer les suivants :

  • Les humains ne possèdent probablement que 30 000 à 40 000 gènes, soit deux fois plus qu’une mouche à fruits, et beaucoup moins que les 80 000 à 150 000 qui avaient été largement prédits.
  • Les gènes sont inégalement répartis dans le paysage génomique ; ils sont entassés dans certaines régions et largement étalés dans d’autres.
  • Les gènes humains individuels sont couramment capables de produire plusieurs protéines différentes.
  • Les séquences d’ADN répétitives qui constituent une grande partie de notre génome, et communément considérées comme des « déchets », ont été importantes pour la flexibilité de l’évolution, permettant aux gènes d’être remaniés et à de nouveaux gènes d’être créés. L’ADN répétitif peut également remplir d’autres fonctions importantes, et fournit des aperçus fascinants sur l’histoire.

Finir la séquence du génome humain

En raison de l’énorme valeur des informations sur les séquences d’ADN pour les chercheurs du monde entier, dans le milieu universitaire et dans l’industrie, le projet public du génome humain (HGP) a toujours été attaché au principe d’un accès libre et rapide aux informations génomiques par le biais de bases de données bien organisées et annotées. Les bases de données abritant la séquence du génome humain sont visitées par des dizaines de milliers d’utilisateurs par jour. Au cours des deux prochaines années, le HGP augmentera l’utilité de la séquence du génome humain pour les chercheurs du monde entier en terminant le séquençage pour atteindre les objectifs de longue date du projet en matière d’exhaustivité et de précision rigoureuse. Plus de 40 % de l’ébauche de la séquence – y compris deux de nos 24 chromosomes – ont déjà été finalisés sous une forme hautement précise – ne contenant pas plus d’une erreur par 10 000 bases. La séquence finie pour l’ensemble du génome est attendue pour 2003.

Variations génétiques humaines

Si la séquence d’ADN entre deux individus quelconques est identique à 99,9 %, cela laisse encore des millions de différences. Pour comprendre la base des maladies courantes aux origines complexes, comme les maladies cardiaques, la maladie d’Alzheimer et le diabète, il est important de cataloguer les variations génétiques et leur corrélation avec le risque de maladie. La plupart de ces variations sont des différences d’une seule lettre, appelées polymorphismes d’un seul nucléotide (SNP). Avec l’ébauche de la séquence du génome humain en main, le rythme de la découverte des SNP a augmenté de façon spectaculaire. Au cours de l’exercice 1999, le NHGRI a organisé la ressource de découverte des polymorphismes de l’ADN, composée de 450 échantillons d’ADN recueillis auprès de donneurs américains anonymes de diverses origines ethniques. Le NHGRI a financé des études de recherche de SNP dans ces échantillons. Le Consortium SNP à but non lucratif a vu le jour en avril 1999, dans le but de développer une carte SNP de haute qualité du génome humain et de diffuser librement les informations. Les membres du consortium comprenaient le Wellcome Trust, une douzaine d’entreprises (principalement des sociétés pharmaceutiques), trois centres universitaires et les National Institutes of Health (NIH). Cette initiative a connu un succès remarquable, puisque cinq fois plus de SNP ont été versés dans le domaine public que ce que le consortium avait initialement prévu. Au 22 juin, la base de données publique qui sert de dépôt central pour les SNP a reçu 2 972 764 soumissions de SNP.

Pas plus tard que la semaine dernière, nous avons tenu un atelier historique pour discuter de la possibilité de faire passer l’étude de la variation humaine à l’étape suivante — déchiffrer les modèles de variation à travers de grandes régions d’ADN (appelées haplotypes), ce qui accélérera considérablement la capacité d’identifier les facteurs héréditaires dans les maladies communes.

Avec cette connaissance accrue de la variation humaine, on découvre les fondements génétiques de diverses maladies, dont le diabète. La découverte récente d’un gène — calpain-10 — dont la perturbation contribue au diabète, résulte d’études liant le diabète à des variations génétiques sur l’ensemble du génome, puis dans une partie spécifique du chromosome 2. La variante génétique nouvellement découverte suggère qu’un processus biochimique jusqu’alors inconnu est impliqué dans la régulation du taux de sucre dans le sang.

Expression des gènes

La nouvelle abondance d’informations et de technologies génomiques propulse les scientifiques à dépasser le schéma d’étude des gènes individuels pour en étudier des milliers à la fois. Les analyses à grande échelle du moment où les gènes sont activés ou désactivés (expression génétique) peuvent être utilisées, par exemple, pour étudier les changements moléculaires dans les cellules tumorales. Cette nouvelle approche passionnante combine les technologies de l’ADN recombinant et des puces informatiques pour produire des microréseaux ou des puces à ADN. La classification du cancer au niveau moléculaire offre la possibilité d’un diagnostic et d’un traitement plus exacts et plus précis. Les chercheurs intra-muros du NHGRI ont utilisé des études d’expression à grande échelle pour découvrir des signatures génétiques qui peuvent distinguer les dangers de différents cancers de la peau, et qui peuvent distinguer les formes héréditaires et sporadiques du cancer du sein.

Promesse pour de nouveaux traitements et la prévention

Avec la disponibilité d’une vue complète de nos gènes, les tests génétiques deviendront de plus en plus importants pour évaluer le risque individuel de maladie et inciter les programmes de prévention. Un exemple de la manière dont cela peut fonctionner concerne la maladie de l’hémochromatose héréditaire (HH), un trouble du métabolisme du fer qui touche environ un Américain sur 200 à 400. Les personnes atteintes accumulent trop de fer dans leur organisme, ce qui entraîne des problèmes tels que des maladies cardiaques et hépatiques et le diabète. Le gène à l’origine de cette maladie a été identifié, ce qui permet d’identifier très tôt les personnes susceptibles de développer l’hyperthermie. Une fois que les personnes à risque sont identifiées par un test génétique, elles peuvent facilement être traitées en prélevant périodiquement du sang. L’Institut national de recherche sur le génome humain (NGHRI) et l’Institut national du cœur, des poumons et du sang (NHLBI) sont engagés dans un projet à grande échelle visant à déterminer la faisabilité du dépistage de ce trouble très évitable dans la population adulte.

Les tests génétiques sont également utilisés pour adapter les médicaments aux profils génétiques individuels, car les médicaments qui sont efficaces chez certaines personnes le sont moins chez d’autres et, chez certains, provoquent des effets secondaires graves. Ces différences dans la réponse aux médicaments sont déterminées génétiquement. Personnaliser les médicaments en fonction de la réponse probable d’un patient est un nouveau domaine prometteur connu sous le nom de pharmacogénomique. Par exemple, une publication récente dans la revue Hypertension a montré comment la pharmacogénomique s’applique à l’hypertension artérielle. Les chercheurs ont trouvé une variation dans un gène particulier qui affecte la réponse des patients à un médicament couramment utilisé pour l’hypertension, l’hydrochlorothiazide. D’autres études récentes révèlent que les médecins devraient éviter d’utiliser des doses élevées d’un traitement de chimiothérapie courant (6-mercaptopurine) chez une petite proportion d’enfants atteints de leucémie. Les enfants porteurs d’une forme particulière d’un gène (TPMT) souffrent d’effets secondaires graves, parfois mortels, de ce médicament.

La génomique alimente également le développement de nouveaux médicaments. Plusieurs médicaments montrant actuellement des résultats prometteurs dans les essais cliniques sont des thérapies « basées sur les gènes », où une appréciation exacte des fondements moléculaires de la maladie guide la conception du traitement. L’un des premiers exemples est le Gleevec (précédemment appelé STI571), produit par Novartis pour traiter la leucémie myélogène chronique (LMC), une forme de leucémie qui touche principalement les adultes. La LMC est causée par un défaut génétique spécifique – une jonction inhabituelle des chromosomes 9 et 22 produisant un gène de fusion anormal qui code pour une protéine anormale. Cette protéine de fusion anormale entraîne une croissance incontrôlée des globules blancs. Novartis a conçu une petite molécule qui inactive spécifiquement cette protéine. Lors des essais cliniques de phase I, ce médicament a entraîné des réponses extrêmement favorables chez les patients, tandis que les effets secondaires étaient minimes. En ciblant l’anomalie biochimique fondamentale associée à cette forme de cancer, plutôt que de tuer sans discernement les cellules en division comme le font la plupart des chimiothérapies, le médicament offre de meilleurs résultats thérapeutiques et moins d’effets toxiques sur les cellules normales. En mai 2001, la FDA a approuvé Gleevec pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique après un délai d’examen de moins de trois mois. Entre-temps, Bayer et Millennium ont annoncé le développement d’un autre médicament contre le cancer issu de la génomique en janvier 2001. GlaxoSmithKline teste actuellement un nouveau médicament contre les maladies cardiaques issu de la génomique, qui cible une protéine impliquée dans le métabolisme des graisses. Johnson & Johnson teste un médicament ciblant un récepteur cérébral identifié par la génomique, et impliqué dans la mémoire et l’attention. Human Genome Sciences a quatre essais cliniques en cours pour tester des candidats médicaments basés sur la génétique.

L’avenir de la médecine génétique

Comme je l’ai récemment écrit dans le numéro de février 2001 du Journal of the American Medical Association d’ici 2010, des tests génétiques prédictifs existeront pour de nombreuses conditions communes où des interventions peuvent atténuer le risque héréditaire ; une thérapie génique réussie sera disponible pour un petit ensemble de conditions ; et les fournisseurs de soins primaires pratiqueront la médecine génétique sur une base quotidienne. D’ici 2020, des médicaments de conception génétique seront probablement disponibles pour des maladies telles que le diabète, la maladie d’Alzheimer, l’hypertension et de nombreux autres troubles ; le traitement du cancer ciblera précisément les empreintes moléculaires de tumeurs particulières ; l’information génétique sera utilisée de façon routinière pour donner aux patients une pharmacothérapie appropriée ; et le diagnostic et le traitement des maladies mentales seront transformés. D’ici 2030, je prédis que les soins de santé complets, fondés sur la génomique, deviendront la norme, avec une médecine préventive individualisée et une détection précoce des maladies par la surveillance moléculaire ; la thérapie génique et la thérapie fondée sur les gènes seront disponibles pour de nombreuses maladies.

Discrimination génétique

Les informations génétiques peuvent être extrêmement précieuses pour les patients et les fournisseurs car elles peuvent guider la détection précoce, l’intervention et la prévention. Mais comme l’a récemment fait remarquer le président Bush, « cette connaissance du code de la vie peut faire l’objet d’abus. Les employeurs pourraient être tentés de refuser un emploi sur la base du profil génétique d’une personne. Les compagnies d’assurance pourraient utiliser cette information pour refuser une demande de couverture ou exiger des primes excessives. »

Les personnes participant à une étude préliminaire du NIH sur le cancer du côlon ont reçu une éducation et des conseils avant de se voir proposer le test génétique. Lorsqu’on leur a demandé quels facteurs pouvaient les inciter à passer le test, la grande majorité a déclaré qu’ils souhaitaient en savoir plus sur les risques pour la santé de leurs enfants et obtenir des informations pour orienter leur propre dépistage du cancer. À la question de savoir quels facteurs pourraient les inciter à ne pas passer le test, 10 % ont indiqué que leur plus grande préoccupation était de gérer l’information de manière émotionnelle et 28 % se sont inquiétés de l’effet sur les membres de la famille. Ce sont là des préoccupations raisonnables et très personnelles. Mais la principale préoccupation citée par 39 % des personnes interrogées était la perte d’assurance. Dans une étude similaire portant sur le dépistage génétique d’un risque accru de cancer du sein et de l’ovaire, un tiers des personnes qui ont choisi de ne pas participer ont déclaré qu’elles l’avaient fait parce qu’elles craignaient une discrimination génétique.

Dans une enquête menée auprès de conseillers en génétique, publiée dans l’édition de juin 2001 du Journal of Clinical Oncology, une majorité écrasante a indiqué qu’elle se soumettrait à un test génétique fondé sur des antécédents familiaux à haut risque de cancer du côlon ou du sein/de l’ovaire (91 % et 85 % respectivement). Ces professionnels connaissent manifestement la valeur de l’information. Cependant, 68 % d’entre eux ont déclaré qu’ils paieraient de leur poche le test plutôt que de le facturer à leur assureur, par crainte de discrimination. Vingt-six pour cent ont dit qu’ils utiliseraient un pseudonyme.

En conclusion, je voudrais citer à nouveau le président Bush, qui a vu juste lorsqu’il a dit : « La discrimination génétique est injuste pour les travailleurs et leurs familles. Elle est injustifiée. Refuser un emploi ou une assurance à une personne en bonne santé sur la seule base d’une prédisposition viole la croyance de notre pays dans l’égalité de traitement et le mérite individuel. Dans le passé, d’autres formes de discrimination ont été utilisées pour refuser des droits et des opportunités qui appartiennent à tous les Américains. Tout comme nous avons abordé la discrimination fondée sur la race, le sexe et l’âge, nous devons maintenant prévenir la discrimination fondée sur l’information génétique. »

Merci Monsieur le Président. Je serai heureux de répondre à toutes les questions.

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