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Discussion

De nombreuses études ont été publiées rapportant les résultats de la cryothérapie en fonction des caractéristiques des patients et des tumeurs, classées selon le risque de progression extraprostatique et le stade clinique. Cependant, il y a un manque d’études randomisées et la plupart des publications sont basées sur des séries de cas qui incluent des patients avec n’importe quel stade clinique, même localement avancé T3-T4. Les études font également référence à des traitements effectués avec des dispositifs de première génération qui ne géraient que cinq cryosondes de plus grand diamètre et à des procédures qui n’incluaient pas la manœuvre d’Onik pour la protection du rectum, de sorte que l’incidence des fistules semble être beaucoup plus élevée qu’actuellement. Un autre fait est la définition du niveau de PSA à utiliser comme point de coupure pour déterminer l’échec biochimique, sans consensus universellement établi, ce qui entraîne un biais lorsque les études sont comparées. Les biopsies de suivi et un protocole de surveillance standard ne sont pas normalisés. Seuls Donnelly et al. en 2010 communiquent les résultats d’une étude randomisée comparant l’irradiation par faisceau externe à la cryothérapie chez des patients atteints d’un cancer de la prostate confiné à un organe avec un suivi de 7 ans, mais avec un petit nombre de patients dans chaque branche (122 contre 122 répartis en cinq groupes selon le stade clinique).

Notre série est la continuation d’un travail commencé en 2001 et réalisé en collaboration avec le Bureau d’évaluation des nouvelles technologies sanitaires par l’Agence Lain Entralgo et sponsorisé par l’Institut Carlos III.

Aujourd’hui, l’un des problèmes de l’évaluation des résultats de la cryothérapie réside dans l’absence de consensus sur la valeur du PSA utilisé comme point de coupure pour définir les critères de rechute biochimique. Des niveaux de PSA de 0,1, 0,3, 0,4 et 0,5 ng/mL ont été établis comme critères de récidive biochimique par rapport à la prostatectomie radicale. Étant donné que la cryothérapie est une procédure interstitielle, il est plus logique de la comparer à la radiothérapie. C’est la raison pour laquelle la définition de la récidive biochimique de l’American Society of Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) semble plus appropriée, en utilisant les critères de Phoenix (nadir du PSA +2 ng/mL) comme seuil pour définir la récidive biochimique.

Immédiatement après le traitement, les taux sériques de PSA peuvent augmenter en raison de la libération intracellulaire de PSA par la nécrose. La valeur nadir est généralement atteinte après trois mois. Les niveaux peuvent ne pas chuter jusqu’à des niveaux indétectables par la persistance d’un tissu prostatique périurétral viable.

Dans notre série, le dosage de routine du PSA a été évalué tous les trois mois pendant 2 ans ; tous les 6 mois jusqu’à 5 ans et ensuite sur une base annuelle indéfiniment.

Il a été démontré que plus les valeurs de PSA atteintes sont faibles, plus la probabilité de résultats positifs de la biopsie et d’une élévation du PSA lors du suivi est faible. Les biopsies de contrôle doivent être réalisées au moins 6 mois après l’intervention pour réduire l’effet de l’inflammation sur la glande. L’indication de la biopsie de contrôle n’est pas bien établie. Les taux de biopsies positives dans le groupe biopsié sur la base d’une suspicion d’échec du traitement en raison d’une augmentation du PSA étaient plus élevés que dans ceux en l’absence de récidive biochimique (38,4% contre 15,4%) . Des valeurs élevées de PSA avant le traitement et le stade clinique ont été associés à des résultats positifs de biopsie .

Dans notre série, des biopsies protocolisées sont prévues à 6, 12, et 24 mois et 5 ans, et éventuellement en cas d’élévation soudaine des niveaux de PSA. Ce schéma a été appliqué exclusivement dans les 50 premiers cas. Par la suite, et compte tenu de la nature prospective de l’étude, la biopsie a été effectuée à 6, 12 et 24 mois jusqu’au numéro de cas 85 (78,7%). Les données obtenues dans notre série ont été négatives à plusieurs reprises lorsque les valeurs de PSA ont été maintenues en dessous du niveau établi pour l’échec biochimique. Les preuves scientifiques, l’absence de résultats positifs pour l’adénocarcinome lors des biopsies en l’absence de récidive biochimique, et le risque dérivé de la réalisation de la biopsie transrectale nous ont obligés à modifier les critères de biopsie. En effet, le seul cas de fistule recto-urétrale de notre série, est survenu après la biopsie transrectale de 24 mois, sans signe de récidive biochimique et sans malignité dans les échantillons envoyés au pathologiste. Jusqu’à ce point, le taux de biopsie négative était de 94,1%, même en présence de patients présentant une récidive biochimique. Comme décrit précédemment, 5 patients sont maintenus sous surveillance pour avoir présenté des critères de récidive biochimique, de négativité à la biopsie prostatique et d’absence de maladie à distance, corroborés par une cinétique lente du PSA et un long temps de doublement du PSA (>24 mois). Actuellement, les biopsies ne sont réalisées qu’en cas d’augmentation du PSA .

Nous pensons que la biopsie transrectale ne devrait être réalisée que pour confirmer l’existence d’une récidive locale une fois la récidive biochimique établie.

Selon les recommandations des lignes directrices de l’Association européenne d’urologie (EAU 2012), les candidats potentiels à la cryochirurgie seraient les patients à faible risque de progression (PSA < 10 ng/mL, <T2a, ou Gleason <6) ou à risque intermédiaire (PSA > 10 ng/mL ou Gleason 7, ou stade >T2b). La cryoablation de la prostate est reconnue comme une procédure peu invasive, non expérimentale, et une option de traitement réalisable.

Pour l’American Urological Association (AUA mise à jour 2010) elle est figurée comme une option dans la maladie confinée à un organe, à n’importe quel grade, montrant l’absence de maladie métastatique, et de préférence à risque intermédiaire. Il est également recommandé de procéder à une lymphadénectomie préalable ou à un traitement multimodal si le risque d’atteinte lymphatique est supérieur à 25 % selon les nomogrammes établis (c’est-à-dire les tables de Partin) par PSA > 20 ng/mL ou Gleason 8-10.

La cryothérapie primaire est un traitement alternatif possible du cancer de la prostate. C’est une  » option  » reconnue acceptée par les lignes directrices de l’AUA et de l’EAU (lignes directrices 2013 : grade de recommandation : C) pour le traitement du cancer de la prostate localisé. Elle pourrait être indiquée chez les patients présentant un faible risque de maladie extracapsulaire mais un risque chirurgical élevé, inaptes à la chirurgie ou ayant une espérance de vie inférieure à dix ans. Les patients dont l’espérance de vie est supérieure à 10 ans doivent être informés que des données minimales sont disponibles sur les résultats à long terme en matière de contrôle du cancer à 10 et 15 ans. Elle doit également être envisagée chez les patients qui souhaitent un traitement mini-invasif pour un cancer de la prostate à risque intermédiaire. Cependant, les patients qui sont de mauvais candidats à la chirurgie par comorbidité associée, obésité, chirurgie pelvienne antérieure, ou négatifs pour la signature du consentement éclairé, contre-indications à la radiothérapie (radiothérapie antérieure pour cancer du rectum, bassin étroit, ou maladie inflammatoire de l’intestin) par leurs antécédents peuvent être candidats au traitement par cryochirurgie, indépendamment du risque, même en supposant la possibilité d’un second traitement ou de thérapies combinées nécessaires.

La comparaison des modalités de traitement du cancer de la prostate est compliquée par l’absence de critères uniformes pour définir les résultats en termes de récidive biochimique, le manque d’études randomisées, étant toutes les données disponibles rétrospectives, rapports de centre unique, et aussi en raison d’un biais inhérent dans la sélection des patients. Un autre facteur à garder à l’esprit est que les techniques et la dose, en particulier dans la radiothérapie, ont changé au cours des périodes de temps et la comparaison entre les cohortes historiques est difficile à cet égard.

Par rapport aux traitements invasifs, notez que les patients qui sont candidats à une procédure ablative comme la cryothérapie sont plus âgés que les patients appropriés pour la prostatectomie radicale (RP). Dans notre série, l’âge médian était de 72 ans, les cohortes de chirurgie étant plutôt plus jeunes, autour de 63 ans. Une seule étude, celle de Gould en 1999, a comparé la cryothérapie à la RP ; il s’agissait d’une courte série de patients et les résultats étaient définis en termes de PSA après 6 mois, la cohorte de cryothérapie atteignant un PSA nul dans 66,7% des cas, contre 48,2% dans le groupe de chirurgie radicale. Les patients dont le PSA était inférieur à 10 étaient plus susceptibles de réussir. Cette étude comporte plusieurs biais en termes de sélection des patients par le chirurgien et de petit nombre de patients.

La surveillance active est une option chez les patients à faible risque, avec des données de suivi disponibles de moins de deux ans. La plus grande cohorte par Klotz et al. avec 450 patients avec un stade clinique T1c ou T2a, PSA < 10 ng/mL ont été recrutés avec un score de Gleason global <6 (PSA < 15), avec des patients >70 ans ayant un score de Gleason <7 (3 + 4). Après un suivi médian de 6,8 ans, la survie globale à 10 ans était de 68 %. À 10 ans, la survie spécifique à la maladie était de 97,2 %, 62 % des hommes étant encore en vie sous surveillance active. 30 % des patients ont subi un traitement radical ; 48 % pour un temps de doublement du PSA <3 ans ; et 27 % pour une progression du score de Gleason, les 10 % restants changeant de traitement en raison d’une préférence personnelle. La survie globale varie entre les séries et le temps de suivi de 70 à 100%. L’échec biochimique après traitement chez les patients qui ont subi un traitement actif était de 13%.

Les séries les plus récentes de RP pour le cancer de la prostate à risque faible et intermédiaire (directives EUA) montrent des taux de survie sans PSA à 10 ans entre 60 et 65% et une survie spécifique au cancer à 10 ans de 94 à 97% avec un suivi de 53 à 153 mois. Pour le cancer de la prostate à haut risque, le taux d’échec du PSA reste de 44 % et 53 % à 5 et 10 ans, respectivement. D’Amico et al. ont trouvé un risque de 50% d’échec du PSA à 5 ans après la RP. Spahn et al. ont publié la plus grande série chirurgicale multicentrique à ce jour, incluant 712 personnes, et ont rapporté une CSS de 90% et 85% à 10 et 15 ans de suivi, respectivement.

Les résultats de la radiothérapie et de l’IMRT sont difficiles à comparer en raison des différents critères de rechute biochimique. L’estimation de la survie biochimique sans maladie à 10 ans rapportée dans chaque groupe de risque était de 84 à 70 % pour les patients à faible risque, de 76 à 57 % pour les patients à risque intermédiaire et de 55 à 41 % pour les patients à haut risque. Les résultats pour les patients à risque intermédiaire et élevé varient également en fonction du traitement adjuvant et néoadjuvant avec une privation androgénique à court ou à long terme.

Des données récentes suggèrent un résultat équivalent en termes de survie sans récidive par rapport à l’EBRT à haute dose (HD-EBRT). Dans une analyse rétrospective de séries modernes, des taux de survie sans progression de la maladie de 85,8 %, 80,3 % et 67,8 % chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate à faible risque, à risque intermédiaire et à risque élevé, respectivement, ont été signalés après un suivi moyen de 9,43 ans.

Donnelly et al. ont publié en 2010 un essai randomisé comparant des hommes atteints d’un cancer de la prostate localisé traités par EBRT et par cryochirurgie. Bien que l’échantillon soit assez petit (n = 244), avec un suivi médian de 100 mois, les auteurs ne peuvent pas exclure une infériorité de la cryochirurgie par rapport à l’EBRT à 36 mois. Une progression de la maladie à 36 mois a été observée chez 23,9 % des hommes dans le bras cryoablation et chez 23,7 % des hommes dans le bras radiothérapie. Aucune différence n’a été observée en termes de survie globale ou spécifique à la maladie. A 36 mois, un plus grand nombre de patients dans le bras radiothérapie ont eu une biopsie positive pour le cancer (28,9%) par rapport aux patients dans le bras cryoablation (7,7%).

Il n’y a pas eu d’essais randomisés comparant la curiethérapie à d’autres modalités de traitement curatif, et les résultats sont basés sur des séries de cas non randomisées. La survie sans progression de la maladie après 5 et 10 ans varie respectivement de 71 % à 93 % et de 65 % à 85 %, avec un suivi médian de 36 à 120 mois.

Le groupe de Donnelly et al.Le groupe de Donnelly et al. a également comparé les séries de chirurgie radicale, de radiothérapie externe (EBRT) et de curiethérapie avec les dates des séries de cryochirurgie chez les patients à risque moyen et élevé. La SSPB à cinq ans chez les patients à risque moyen était de 37 à 97 % pour la RP, de 26 à 60 % pour les EBRT et de 66 à 82 % pour la curiethérapie. Dans les cancers à haut risque, la SSPB diminue à 16-61% pour le RP, 19-25% pour l’EBRT et 40-65% pour la curiethérapie. Avec ces résultats, les auteurs ont conclu que l’efficacité de la cryochirurgie semble être supérieure à l’EBRT pour les patients à risque modéré et élevé, et les données étaient comparables dans leur série à celles de la prostatectomie radicale et de la curiethérapie pour les patients à risque moyen et élevé. Dans cette étude, la définition de la rechute biochimique variait selon les séries.

La radiothérapie semble affecter la fonction érectile à un degré moindre que la chirurgie . Les taux de probabilité à un an de maintenir la fonction érectile étaient de 0,76 après curiethérapie, 0,60 après curiethérapie + irradiation externe, 0,55 après irradiation externe, 0,34 après prostatectomie radicale épargnant les nerfs et 0,25 après prostatectomie radicale standard. Lorsque les études ayant un suivi de plus de 2 ans ont été sélectionnées (c’est-à-dire en excluant la curiethérapie), les taux sont devenus respectivement de 0,60, 0,52, 0,25 et 0,25. Un risque accru de tumeurs malignes radio-induites du rectum et de la vessie à la suite de l’EBRT a été mis en évidence.

En termes de qualité de vie, plusieurs études comparent la chirurgie à la cryothérapie pour le cancer de la prostate localisé. Les hommes traités par cryothérapie et curiethérapie ont rapporté des symptômes urinaires plus élevés par rapport à la RP . Les hommes traités par curiethérapie ont de meilleurs résultats en matière de fonction érectile. Depuis le moment où elle a été appliquée, la prostatectomie assistée par robot n’a pas démontré d’avantages significatifs en termes de résultats fonctionnels par rapport aux approches ouvertes. Une étude prospective comparant la prostatectomie radicale ouverte, laparoscopique et robotique, la curiethérapie et la cryothérapie a récemment été publiée. 719 patients d’une seule institution ont été évalués à 1, 3 et 6 mois après le traitement. Les hommes traités par curiethérapie et cryochirurgie étaient plus âgés et présentaient davantage de comorbidités. Après cette analyse à court terme, ils ont constaté que la cryothérapie a un impact négatif sur la fonction urinaire à un mois par rapport à la curiethérapie, mais que cet effet disparaît à 3 et 6 mois ; les symptômes irritatifs et obstructifs étaient plus élevés chez les patients traités par curiethérapie. Les patients traités par cryothérapie ont obtenu les pires résultats en matière de fonction sexuelle par rapport à tous les autres traitements, mais la fonction de base était également plus faible.

Dans notre série, le suivi dépasse 10 ans chez vingt patients et plus de la moitié ont un suivi allant jusqu’à cinq ans ; malgré tout, la survie sans récidive biochimique reste élevée. La SSPB pour les patients à faible risque est de 96,4% et pour les patients à risque intermédiaire atteint 91,2% sans différence statistiquement significative entre eux. Pour les patients à haut risque, les données sont favorables (62,2%) et les différences sont significatives. Globalement, la SFPB est de 86,4% sans que des différences statistiquement significatives soient observées lors du calcul de la SFPB incluant les traitements de sauvetage en cas de rechute biochimique (SFPB 88,1%).

Ces données sont comparables à celles publiées dans la littérature et utilisant des critères similaires pour la récidive et les résultats à plus de 5 ans. Cohen et al. en 2008 ont rapporté 370 patients avec un suivi médian de 147 ± 33 et des résultats de SSPB de 80 %, 74 % et 46 % pour les tumeurs à risque faible, intermédiaire et élevé, respectivement. En 2010, Donnelly et al. ont présenté 117 patients suivis jusqu’à 7 ans avec une SSPB globale de 73 %. Dhar et al. (CEI Registry) ont présenté 4693 patients avec plus de 5 ans de suivi et une SSPB de 75% avant les critères actuels de récidive (ASTRO = 3 augmentations consécutives du PSA après le nadir post-traitement). D’autres séries comme celle de Bahn (7 ans de suivi), Prepelica et al. (6 ans de suivi) communiquent des données BPFS similaires mais avec les critères ASTRO ; BPFS pour Prepelica était de 82% et 92%, 89% et 89% pour le risque faible, intermédiaire et élevé, respectivement selon Bahn.

Notre série n’a inclus que des cas de maladie confinée à un organe, sauf deux cas classés T3a. L’indication dans les cas extracapsulaires a été faite par l’existence d’un néoplasme abdominal antérieur traité par radiothérapie et chimiothérapie et une espérance de vie inférieure à 5 ans. Dans la littérature, il existe des références à des séries incluant des cas T3a et T3b avec congélation des vésicules séminales, avec des résultats acceptables. Dans notre série, les deux patients présentaient une cinétique du PSA et des critères de rechute biochimique confirmant une maladie métastatique. Ils ont commencé un traitement ADT avec un bon contrôle de la maladie. Dans les deux cas, le décès est survenu par des causes non liées au cancer de la prostate.

Le volume de la prostate est un autre facteur à prendre en compte. Les volumes supérieurs à 45-50 cc contre-indiquent la cryothérapie comme l’affirme Onik car alors des zones de la glande pourraient être hors de portée du diamètre des boules de glace et de l’effet létal du froid, et aussi il y aurait une interférence avec le pubis. L’exigence d’un plus grand nombre de cryosondes et de gradients de température plus élevés causera des dommages aux tissus interposés entre deux cryosondes avec une altération conséquente de l’effet désiré.

Les directives cliniques de l’EAU et de l’AUA font référence au volume maximum recommandé de la prostate, 40 ml et 45 cc respectivement, conseillant l’utilisation de l’hormonothérapie pour diminuer le volume de la glande . Dans notre série, la médiane jusqu’au diagnostic était de 33 cc, CI 95% 34, 13-40.13. Dans 19 cas, le volume était supérieur à 45 cc, ce qui a entraîné le début d’un traitement hormonal substitutif pendant une période ne dépassant pas 6 mois. Le volume médian au moment du traitement était de 31 cc, IC 95% 30, 15-35.17. Une diminution du volume à des limites inférieures à 45 cc est survenue dans 11 cas.

Dans 17 cas, trois cycles complets de congélation-décongélation ont été réalisés, 8 (7,4%) en raison d’un volume prostatique supérieur à 45 cc, et à 9 reprises pour des prostates de diamètre longitudinal supérieur à 35 mm, associées également à la manœuvre de « pull back ». Aucune différence n’a été observée en termes de SSPB entre les patients traités par deux cycles et ceux traités par un troisième cycle, la mobilisation des cryosondes étant indépendante.

En fait, il n’existe pas de contre-indications absolues à la réalisation de la cryochirurgie, à l’exception de la diathèse hémorragique et des fistules rectales (maladies inflammatoires de l’intestin, etc.). La résection transurétrale de la prostate (TURP) est une contre-indication relative ; elle est associée à un risque significativement plus élevé d’escarrification urétrale en raison de la difficulté de coaptation du dispositif de réchauffement urétral. Les patients présentant des symptômes antérieurs d’obstruction du bas appareil urinaire ont un risque plus élevé d’obstruction urinaire après le traitement. L’existence d’un lobe médian prostatique important nécessite un traitement préalable avant la cryochirurgie car il sera toujours hors de portée de la boule de glace de par sa localisation anatomique. Dans notre étude, les patients présentant un lobe médian détecté par échographie ont été rejetés pour le traitement. Une chirurgie pelvienne et urétrale antérieure qui peut perturber l’anatomie a également contre-indiqué la technique, bien que selon la littérature, pas de manière absolue. Dans ces cas, il a été suggéré la réalisation d’une urétrocystoscopie afin d’évaluer l’intégrité de l’urètre assurant le placement correct du cathéter de réchauffement urétral. Dans notre série, aucun patient n’avait subi de chirurgie urétrale préalable.

Les résultats pathologiques des biopsies de la prostate après cryoablation comprennent la nécrose, la fibrose, la hyalinisation, les microcalcifications, l’inflammation, l’hémorragie stromale, l’hyperplasie des cellules basales et la métaplasie transitionnelle et squameuse, selon le temps écoulé entre la cryoablation et la biopsie de contrôle, ainsi qu’une augmentation de la vascularisation du stroma. On a même constaté un certain degré de régénération glandulaire, qui peut parfois atteindre jusqu’à 60% du total du matériel envoyé à l’étude . Ce fait, en plus de la conservation des glandes périurétrales, justifierait une élévation progressive du PSA jusqu’à un certain niveau de stabilisation, mais inférieur aux critères de récidive biochimique.

Toutes ces lésions décrites et un effet induit par le froid ne limitent pas l’utilisation répétée de la cryothérapie. Les échecs, par récidive tumorale, peuvent être traités par de nouvelles séances. Aucune interférence n’est observée avec les autres modalités thérapeutiques : hormonothérapie ou radiothérapie. De plus, les zones nécrotiques induites par la congélation sont entourées de zones hyperémiques qui renforcent probablement l’effet de ces traitements.

Dans notre série, nous avons traité six cas par un second traitement de rattrapage. Il faut noter que 4 d’entre eux sont inclus dans les premiers cas traités. Les cas 1, 2 et 12 ont été réalisés avant que la manœuvre d’Onik rectale soit bien établie. Comme décrit dans la littérature, l’incidence la plus élevée de complications et les pires résultats se produisent dans les séries publiées avant le développement de cette manœuvre. Une augmentation des taux de complications n’a pas été appréciée après les traitements de sauvetage et tous les cas sont exempts de rechute biochimique avec un suivi maximal (132 mois) dans le premier et le deuxième cas de l’étude.

La Cochrane Library dans sa revue de la cryoablation de la prostate (Cochrane reviews : Cryotherapy for Localized Prostate Cancer n = 1483) a rapporté un taux d’incontinence allant de 1,3% à 19%, un taux de dysfonctionnement érectile de 47% à 100%, une obstruction de 2% à 55% et des fistules de 0% à 2%. Les taux plus élevés d’obstruction et d’incontinence sont observés dans les séries plus anciennes, utilisant la technologie de première génération, cinq cryosondes et l’absence d’hydrodistension prostato-rectale. L’évolution de la procédure a permis d’améliorer ces taux. Les lignes directrices de l’EUA de 2013 décrivent des taux de complication de dysfonctionnement érectile chez environ 80 % des patients, de desquamation tissulaire chez environ 3 %, d’incontinence chez 4,4 %, de douleur pelvienne chez 1,4 % et de rétention urinaire chez environ 2 % (6-11). Le développement d’une fistule est généralement rare, étant <0,2% dans les séries modernes. Environ 5% de tous les patients nécessitent une résection transurétrale de la prostate (TURP) pour une obstruction infravésicale.

Les données de notre série reflètent un taux d’incontinence de 5,6%, une dysfonction érectile de 98,1% indépendamment de sa présence avant le traitement, une obstruction urinaire dans 1,9%, et des fistules dans 0,9%, avec une survie spécifique au cancer de 98,1%. Ces résultats sont cohérents avec ceux publiés dans la littérature.

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