Zeugnis von Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Zeugnis von Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Direktor, National Human Genome Research Institute
National Institutes of Health

Vor dem Health, Education, Labor and Pensions Committee
United States Senate

July 25, 2001

Mr. Vorsitzender und Mitglieder des Ausschusses, es ist mir eine Freude, heute hier zu sein, um die jüngsten wissenschaftlichen Fortschritte in der Genetik zu erörtern, die zu einer besseren Gesundheit und zur Entwicklung von Therapien zur Behandlung und Vorbeugung verheerender Krankheiten führen werden. Zunächst möchte ich dem Ausschuss und insbesondere Ihnen, Herr Vorsitzender, für Ihre nachdrückliche Unterstützung des Humangenomprojekts und Ihr Engagement dafür danken, dass die Fortschritte in unserem Wissen zur Verbesserung der Gesundheit unserer Bürger und nicht zum Schaden eingesetzt werden. Heute möchte ich mich in meinen Ausführungen auf das große Versprechen konzentrieren, das die Genforschung für uns alle bereithält, und auf das potenzielle Hindernis, das die genetische Diskriminierung für die Verwirklichung dieses Versprechens darstellt.

Human Genome Sequence

Im vergangenen Jahr haben die Wissenschaftler des Humangenomprojekts ihre Errungenschaften des letzten Jahrzehnts mit einem historischen Meilenstein gekrönt – der vollständigen Erstlesung des Textes unseres genetischen Lehrbuchs. Dieses Buch ist in einer eleganten digitalen Sprache geschrieben, die ein einfaches Alphabet mit vier Buchstaben verwendet, wobei jeder Buchstabe eine chemische Base darstellt, abgekürzt A, C, G oder T. Derzeit sind mehr als 95 Prozent der 3,1 Milliarden Basen des menschlichen Genoms in öffentlichen Datenbanken frei zugänglich. Dies ist ein großer Schritt in Richtung eines umfassenden Verständnisses der wesentlichen Elemente des menschlichen Lebens, eine Perspektive, die eine neue Ära in der Medizin einläutet, in der wir ein tieferes Verständnis der biologischen Grundlagen von Krankheiten erlangen und wirksamere Methoden zur Diagnose, Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten entwickeln werden.

Zwischen März 1999 und Juni 2000 sequenzierten die internationalen Mitarbeiter des Humangenomprojekts die DNA mit einer Geschwindigkeit von 1000 Basen pro Sekunde, sieben Tage die Woche, 24 Stunden am Tag. Nach Fertigstellung des Arbeitsentwurfs der menschlichen Genomsequenz im Juni 2000 durchsuchten Wissenschaftler des Humangenomprojekts und Computerexperten die Sequenz nach neuen Erkenntnissen. Die ersten wichtigen Entdeckungen wurden in der Ausgabe vom 15. Februar 2001 der Zeitschrift Nature veröffentlicht. Zu den Ergebnissen gehörten die folgenden:

  • Der Mensch hat wahrscheinlich nur 30.000 bis 40.000 Gene, nur doppelt so viele wie eine Fruchtfliege und weit weniger als die 80.000 bis 150.000, die weithin vorhergesagt worden waren.
  • Gene sind ungleichmäßig über die Genomlandschaft verteilt; sie sind in einigen Regionen dicht gedrängt und in anderen weit verstreut.
  • Einzelne menschliche Gene sind in der Regel in der Lage, mehrere verschiedene Proteine zu produzieren.
  • Die sich wiederholenden DNA-Sequenzen, die einen großen Teil unseres Genoms ausmachen und gemeinhin als „Müll“ betrachtet werden, sind wichtig für die evolutionäre Flexibilität, da sie es ermöglichen, Gene zu verlagern und neue Gene zu schaffen. Die sich wiederholende DNS kann auch andere wichtige Funktionen erfüllen und bietet faszinierende Einblicke in die Geschichte.

Finishing the Human Genome Sequence

Aufgrund des enormen Wertes der DNS-Sequenzinformationen für Forscher in der ganzen Welt, in der Wissenschaft und in der Industrie, hat sich das öffentliche Humangenomprojekt (HGP) immer für den Grundsatz des freien, schnellen Zugangs zu genomischen Informationen durch gut organisierte, kommentierte Datenbanken eingesetzt. Die Datenbanken, die die Sequenz des menschlichen Genoms enthalten, werden täglich von Zehntausenden von Nutzern besucht. In den kommenden zwei Jahren wird das HGP den Nutzen der menschlichen Genomsequenz für die Forscher weltweit erhöhen, indem es die Sequenzierung abschließt, um die langjährigen Ziele des Projekts in Bezug auf Vollständigkeit und strenge Genauigkeit zu erreichen. Mehr als 40 Prozent des Sequenzentwurfs – darunter zwei unserer 24 Chromosomen – wurden bereits in eine hochpräzise Form gebracht, die nicht mehr als einen Fehler pro 10.000 Basen enthält. Die endgültige Sequenz für das gesamte Genom wird für 2003 erwartet.

Genetische Variation beim Menschen

Während die DNA-Sequenz zwischen zwei Individuen zu 99,9 Prozent identisch ist, bleiben immer noch Millionen von Unterschieden. Um die Grundlagen häufiger Krankheiten mit komplexem Ursprung wie Herzkrankheiten, Alzheimer und Diabetes zu verstehen, ist es wichtig, die genetischen Variationen zu katalogisieren und festzustellen, wie sie mit dem Krankheitsrisiko korrelieren. Bei den meisten dieser Variationen handelt es sich um Einzelbuchstabenunterschiede, die als Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) bezeichnet werden. Seit der Entwurf der menschlichen Genomsequenz vorliegt, hat sich das Tempo der SNP-Entdeckung drastisch erhöht. Im Geschäftsjahr 1999 organisierte das NHGRI die DNA Polymorphism Discovery Resource, die aus 450 DNA-Proben besteht, die von anonymen amerikanischen Spendern mit unterschiedlichem ethnischen Hintergrund gesammelt wurden. Das NHGRI hat Studien zur Suche nach SNPs in diesen Proben finanziert. Das gemeinnützige SNP-Konsortium wurde im April 1999 mit dem Ziel gegründet, eine hochwertige SNP-Karte des menschlichen Genoms zu erstellen und die Informationen frei zu veröffentlichen. Zu den Mitgliedern des Konsortiums gehörten der Wellcome Trust, ein Dutzend Unternehmen (hauptsächlich Pharmaunternehmen), drei akademische Zentren und die National Institutes of Health (NIH). Mit bemerkenswertem Erfolg: Es wurden fünfmal mehr SNPs der Öffentlichkeit zugänglich gemacht, als das Konsortium ursprünglich geplant hatte. Bis zum 22. Juni wurden 2.972.764 SNPs in die öffentliche Datenbank eingespeist.

Erst letzte Woche haben wir einen bahnbrechenden Workshop abgehalten, auf dem erörtert wurde, wie die Erforschung der menschlichen Variation auf die nächste Stufe gehoben werden kann – die Entschlüsselung von Variationsmustern in großen DNA-Regionen (Haplotypen genannt), was die Identifizierung von Erbfaktoren für häufige Krankheiten erheblich beschleunigen wird.

Aufgrund dieses erweiterten Wissens über die menschliche Variation werden die genetischen Grundlagen verschiedener Krankheiten, einschließlich Diabetes, entdeckt. Die jüngste Entdeckung eines Gens – Calpain-10 -, dessen Störung zu Diabetes beiträgt, ist das Ergebnis von Studien, die Diabetes mit genetischen Variationen im gesamten Genom und dann in einem bestimmten Teil von Chromosom 2 in Verbindung bringen. Die neu entdeckte Genvariante deutet darauf hin, dass ein bisher unbekannter biochemischer Prozess an der Regulierung des Blutzuckerspiegels beteiligt ist.

Genexpression

Die neu entdeckte Fülle an genomischen Informationen und Technologien treibt die Wissenschaftler dazu an, über das Muster der Untersuchung einzelner Gene hinauszugehen und Tausende auf einmal zu untersuchen. Groß angelegte Analysen der An- und Abschaltung von Genen (Genexpression) können beispielsweise zur Untersuchung der molekularen Veränderungen in Tumorzellen genutzt werden. Bei diesem aufregenden neuen Ansatz werden rekombinante DNA und Computerchip-Technologien kombiniert, um Mikroarrays oder DNA-Chips herzustellen. Die Klassifizierung von Krebs auf molekularer Ebene bietet die Möglichkeit einer genaueren und präziseren Diagnose und Behandlung. Intramurale Forscher am NHGRI haben groß angelegte Expressionsstudien durchgeführt, um genetische Signaturen zu entdecken, die zwischen den Gefahren verschiedener Hautkrebsarten und zwischen erblichen und sporadischen Formen von Brustkrebs unterscheiden können.

Versprechen für neue Behandlungen und Vorbeugung

Mit der Verfügbarkeit eines umfassenden Überblicks über unsere Gene werden Gentests immer wichtiger für die Bewertung des individuellen Krankheitsrisikos und die Einleitung von Präventionsprogrammen. Ein Beispiel dafür, wie dies funktionieren kann, ist die erbliche Hämochromatose (HH), eine Störung des Eisenstoffwechsels, von der etwa einer von 200 bis 400 Amerikanern betroffen ist. Die Betroffenen sammeln zu viel Eisen in ihrem Körper an, was zu Problemen wie Herz- und Lebererkrankungen und Diabetes führt. Das Gen, das die Krankheit verursacht, wurde identifiziert und ermöglicht eine frühzeitige Identifizierung derjenigen, bei denen sich HH entwickeln kann. Sobald die Risikopersonen durch Gentests identifiziert sind, können sie leicht behandelt werden, indem ihnen regelmäßig etwas Blut entnommen wird. Das National Human Genome Research Institute (NGHRI) und das National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) arbeiten an einem groß angelegten Projekt, um die Durchführbarkeit eines Screenings der erwachsenen Bevölkerung auf diese sehr vermeidbare Erkrankung zu ermitteln.

Gentests werden auch eingesetzt, um Medikamente auf individuelle genetische Profile abzustimmen, da Medikamente, die bei manchen Menschen wirksam sind, bei anderen weniger wirksam sind und bei manchen schwere Nebenwirkungen verursachen. Diese Unterschiede im Ansprechen auf Medikamente sind genetisch bedingt. Die Anpassung von Medikamenten an die wahrscheinliche Reaktion eines Patienten ist ein vielversprechender neuer Bereich, der als Pharmakogenomik bekannt ist. Eine kürzlich in der Fachzeitschrift Hypertension erschienene Veröffentlichung zeigt beispielsweise, wie die Pharmakogenomik bei Bluthochdruck eingesetzt werden kann. Die Forscher fanden eine Variation in einem bestimmten Gen, die sich darauf auswirkt, wie Patienten auf ein häufig verwendetes Bluthochdruckmedikament, Hydrochlorothiazid, ansprechen. Andere neuere Studien zeigen, dass Ärzte bei einem kleinen Teil der leukämiekranken Kinder keine hohen Dosen einer gängigen Chemotherapie (6-Mercaptopurin) anwenden sollten. Kinder mit einer bestimmten Form eines Gens (TPMT) leiden unter schweren, manchmal tödlichen Nebenwirkungen des Medikaments.

Die Genomik treibt auch die Entwicklung neuer Medikamente voran. Bei mehreren Arzneimitteln, die in klinischen Versuchen vielversprechende Ergebnisse zeigen, handelt es sich um „genbasierte“ Therapien, bei denen eine genaue Kenntnis der molekularen Grundlagen der Krankheit die Behandlungsplanung leitet. Eines der ersten Beispiele ist Glivec (früher STI571 genannt), das von Novartis zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) hergestellt wird, einer Leukämieform, die meist Erwachsene betrifft. CML wird durch einen spezifischen genetischen Defekt verursacht – eine ungewöhnliche Verbindung der Chromosomen 9 und 22, die ein abnormales Fusionsgen hervorbringt, das für ein abnormales Protein kodiert. Das abnorme Fusionsprotein fördert das unkontrollierte Wachstum der weißen Blutkörperchen. Novartis entwickelte ein kleines Molekül, das dieses Protein gezielt inaktiviert. In klinischen Studien der Phase I führte dieses Medikament bei den Patienten zu dramatisch positiven Reaktionen, während die Nebenwirkungen minimal waren. Da das Medikament auf die grundlegende biochemische Anomalie abzielt, die mit dieser Form von Krebs verbunden ist, und nicht, wie die meisten Chemotherapien, wahllos teilende Zellen abtötet, bietet es bessere Behandlungsergebnisse und weniger toxische Auswirkungen auf normale Zellen. Im Mai 2001 erteilte die FDA nach einer Prüfungszeit von weniger als drei Monaten die Zulassung von Glivec für die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie. In der Zwischenzeit kündigten Bayer und Millennium im Januar 2001 die Entwicklung eines weiteren Krebsmedikaments an, das auf der Genomik beruht. GlaxoSmithKline testet ein neues, aus der Genomik abgeleitetes Medikament gegen Herzkrankheiten, das auf ein am Fettstoffwechsel beteiligtes Protein abzielt. Johnson & Johnson testet ein Medikament, das auf einen durch Genomik identifizierten Gehirnrezeptor abzielt, der mit Gedächtnis und Aufmerksamkeit zu tun hat. Human Genome Sciences führt derzeit vier klinische Studien durch, um genbasierte Arzneimittelkandidaten zu testen.

Die Zukunft der genetischen Medizin

Wie ich kürzlich in der Februar-Ausgabe 2001 des Journal of the American Medical Association schrieb, wird es bis zum Jahr 2010 prädiktive genetische Tests für viele häufige Erkrankungen geben, bei denen Interventionen das vererbte Risiko verringern können; erfolgreiche Gentherapien werden für eine kleine Anzahl von Erkrankungen verfügbar sein; und Hausärzte werden täglich genetische Medizin praktizieren. Bis zum Jahr 2020 werden wahrscheinlich auf Genen basierende Designer-Medikamente für Krankheiten wie Diabetes, Alzheimer, Bluthochdruck und viele andere Erkrankungen zur Verfügung stehen; die Krebsbehandlung wird genau auf die molekularen Fingerabdrücke bestimmter Tumore ausgerichtet sein; genetische Informationen werden routinemäßig genutzt werden, um Patienten eine angemessene medikamentöse Behandlung zukommen zu lassen; und die Diagnose und Behandlung psychischer Erkrankungen wird sich verändern. Für das Jahr 2030 sage ich voraus, dass eine umfassende, genombasierte Gesundheitsfürsorge zur Norm wird, mit individualisierter Präventivmedizin und Früherkennung von Krankheiten durch molekulare Überwachung; Gentherapie und genbasierte Therapie werden für viele Krankheiten zur Verfügung stehen.

Genetische Diskriminierung

Genetische Informationen können für Patienten und Leistungserbringer enorm wertvoll sein, da sie zur Früherkennung, Intervention und Prävention dienen können. Aber wie Präsident Bush kürzlich feststellte, „kann dieses Wissen über den Code des Lebens auch missbraucht werden. Arbeitgeber könnten versucht sein, einen Arbeitsplatz auf der Grundlage des genetischen Profils einer Person zu verweigern. Versicherungsgesellschaften könnten diese Informationen nutzen, um einen Antrag auf Versicherungsschutz abzulehnen oder überhöhte Prämien zu verlangen.“

In einer vorläufigen NIH-Darmkrebsstudie wurden die Teilnehmer aufgeklärt und beraten, bevor ihnen der Gentest angeboten wurde. Auf die Frage, welche Faktoren sie dazu veranlassen könnten, den Test zu machen, gab die überwältigende Mehrheit an, dass sie etwas über die Gesundheitsrisiken ihrer Kinder erfahren und Informationen erhalten wollten, die ihnen bei der eigenen Krebsvorsorge helfen sollten. Auf die Frage, welche Faktoren sie dazu veranlassen könnten, den Test nicht zu machen, gaben 10 Prozent an, dass ihre größte Sorge der emotionale Umgang mit der Information sei, und 28 Prozent machten sich Sorgen über die Auswirkungen auf Familienmitglieder. Dies sind vernünftige und sehr persönliche Bedenken. Die größte Sorge, die von 39 Prozent genannt wurde, war jedoch der Verlust der Versicherung. In einer ähnlichen Studie, in der Gentests auf ein erhöhtes Risiko für Brust- und Eierstockkrebs durchgeführt wurden, gab ein Drittel der Personen, die sich gegen eine Teilnahme entschieden, an, dass sie dies aus Sorge vor genetischer Diskriminierung taten.

In einer Umfrage unter genetischen Beratern, die in der Juni-Ausgabe 2001 des Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurde, gab eine überwältigende Mehrheit an, dass sie einen Gentest aufgrund einer familiären Hochrisikoanamnese für Dickdarm- oder Brust-/Eierstockkrebs durchführen würde (91 % bzw. 85 %). Diese Fachleute kennen eindeutig den Wert der Informationen. Aber 68 Prozent gaben an, dass sie die Kosten für den Test aus eigener Tasche zahlen würden, anstatt sie ihrer Versicherung in Rechnung zu stellen, weil sie Angst vor Diskriminierung haben. Sechsundzwanzig Prozent gaben an, dass sie einen Decknamen verwenden würden.

Zum Schluss möchte ich noch einmal Präsident Bush zitieren, der genau richtig lag, als er sagte: „Genetische Diskriminierung ist unfair gegenüber Arbeitnehmern und ihren Familien. Sie ist ungerechtfertigt. Einem gesunden Menschen nur aufgrund seiner Veranlagung eine Beschäftigung oder eine Versicherung zu verweigern, verstößt gegen den Glauben unseres Landes an Gleichbehandlung und individuelle Verdienste. In der Vergangenheit wurden andere Formen der Diskriminierung genutzt, um Rechte und Möglichkeiten vorzuenthalten, die allen Amerikanern zustehen. So wie wir gegen die Diskriminierung aufgrund von Rasse, Geschlecht und Alter vorgegangen sind, müssen wir jetzt die Diskriminierung aufgrund von genetischen Informationen verhindern.“

Danke Herr Vorsitzender. Ich beantworte gerne alle Fragen.

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