Clostridium difficile: Ist die PCR zu empfindlich?

Mitarbeiter – Aktualisiert Donnerstag, 25. August 2016Drucken | E-Mail

Die Infektion mit dem Erreger Clostridium difficile ist eine bedeutende Quelle für therapieassoziierte Infektionen und macht schätzungsweise 12 Prozent aller therapieassoziierten Infektionen in den USA aus.1 C. diff-Infektionen sind die Hauptursache für gastroenteritisbedingte Todesfälle, und ihre Häufigkeit scheint zuzunehmen.2 Statistiken aus dem Jahr 2007 zeigen, dass 14.000 Todesfälle auf CDI zurückgeführt wurden, während ähnliche Daten aus dem Jahr 2011 davon ausgehen, dass 29.000 Todesfälle durch CDI verursacht wurden.2

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Die schnelle Identifizierung von C. diff ist ein wesentlicher Bestandteil des Kampfes gegen CDI. Die Entwicklung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder des Nukleinsäure-Amplifikationstests für Stuhlproben auf C. diff. war ein entscheidender Schritt nach vorn in diesem Bemühen, die Schnelligkeit, Sensitivität und Spezifität der Diagnose zu erhöhen. PCR-Tests haben nachweislich eine Sensitivität von 94 bis 99 Prozent beim Nachweis toxigener C. diff-Organismen.3-5 Mehrere Studien zeigen, dass die Sensitivität von PCR-Tests für C. diff die anderer Testverfahren übertrifft, einschließlich Glutamatdehydrogenase, Toxin-Enzym-Immunoassay und Zellkultur-Zytotoxin-Neutralisierungs-Assay.3,6,7 Bei der Umstellung auf die empfindlicheren PCR-Tests können die Einrichtungen eine erhöhte Inzidenz von C. diff beobachten, was einige zu der Frage veranlasst, ob PCR nicht zu empfindlich sein könnte. Diese Besorgnis hat drei Hauptfragen aufgeworfen: 1) Führt der PCR-Test zu einer Überdiagnose und Überbehandlung von C. diff., 2) führt der PCR-Test zu unnötigen Isolierungs- und Kontaktvorkehrungen und 3) führt der PCR-Test zu unnötig erhöhten Kosten im Gesundheitswesen?

Überdiagnose und Überbehandlung von CDI

Die meisten Experten sind sich einig, dass die Diagnose von CDI nicht allein auf Laborbefunden beruhen sollte.3,7 Ein multifaktorieller Ansatz, der den klinischen Status des Patienten (z. B. Häufigkeit von Durchfall), individuelle Risikofaktoren, bildgebende Verfahren und Laborbefunde unabhängig von C. diff-Tests einbezieht, sollte bei der Diagnose eines Patienten mit CDI verwendet werden. Eine große Studie hat zwar gezeigt, dass positive PCR-Ergebnisse gut mit echter CDI korrelieren 3, aber ein positives PCR-Ergebnis ohne andere unterstützende klinische oder Laborbefunde weist nicht einseitig auf CDI hin. Eine Überdiagnose mit PCR und damit eine Überbehandlung kann vermieden werden, wenn die PCR-Ergebnisse im größeren klinischen Kontext interpretiert werden und die Tests auf Patienten mit flüssigem/unförmigem Stuhl beschränkt werden.

Die zuverlässige Identifizierung von toxigenem C. diff ist jedoch ein wichtiger Teil des diagnostischen Puzzles. Eine höhere Empfindlichkeit führt zu einem besseren Erregernachweis und zu weniger übersehenen Fällen. Eine kürzlich durchgeführte britische Studie mit über 1.000 Stuhlproben aus zwei Akutkrankenhäusern ergab, dass bei GDH/EIA-Tests 16,2 Prozent der CDI-Fälle übersehen wurden.3 Diese nicht diagnostizierten Fälle stellen eine erhebliche Gefahr für die Übertragung von C. diff dar, wenn sie nicht identifiziert und mit den entsprechenden Kontaktvorkehrungen behandelt werden.

Eine rasche Diagnose kann das Übertragungsrisiko ebenfalls mindern. PCR-Tests auf Abruf können Ergebnisse in weniger als zwei Stunden liefern und so Verzögerungen bei der Behandlung, die zu einer Erregerübertragung führen könnten, verringern.9 Kundrapu et al. zeigten, dass die Beschleunigung von Tests die Verzögerungen bei der Behandlung von CDI reduziert und damit möglicherweise das Übertragungsrisiko verringert, insbesondere wenn diese Patienten nicht isoliert untergebracht werden.9 Eine Studie, die sich mit CDI-Raten befasste, stellte einen Rückgang von 52 Prozent der CDI-Raten in Krankenhäusern und Gesundheitseinrichtungen auf 16 Prozent in den sechs Monaten nach Einführung von PCR-Tests anstelle von EIA fest.10

PCR-Tests und Isolierung

Die Durchführung von Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit bekannten Infektionserregern ist zu einer tragenden Säule der modernen Gesundheitsversorgung geworden. Die CDC hat Empfehlungen für die Isolierung von Patienten mit verschiedenen Infektionserregern, einschließlich aktiver CDI, sowie von Patienten mit einer früheren Infektion/Kolonisierung oder CDI herausgegeben.11 Eine Studie eines Krankenhauses in Kalifornien dokumentierte, dass über einen Zeitraum von einem Jahr 18,1 Prozent der Krankenhaustage Isolationstage waren und dass CDI zusammen mit Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus-Infektionen für 75,5 Prozent aller Krankenhausisolationstage in dieser Einrichtung verantwortlich waren.10

Die Frage der Isolation hat zwei Seiten. Wenn Kontaktschutzmaßnahmen und die Isolierung von Patienten mit C. diff. nicht rechtzeitig durchgeführt werden, erhöht sich das Risiko einer Übertragung erheblich. Umgekehrt sollte eine unnötige Isolierung nach Möglichkeit vermieden werden. Die Kosten für die Isolierung von Patienten, einschließlich der Kosten für persönliche Schutzausrüstung wie Kittel und Handschuhe sowie der Arbeitskosten, sind erheblich. Beschleunigte Tests mit Modalitäten wie PCR-basierten C.-diff-Tests können die Verzögerungen bei der Isolierung von Patienten mit echter CDI verringern und die unnötige Isolierung von C.-diff-negativen Patienten minimieren.9

Die Wirtschaftlichkeit von PCR-Tests

Die wirtschaftliche Belastung durch CDI ist erschütternd. Eine 2015 veröffentlichte Studie schätzt die Kosten im Zusammenhang mit CDI allein in Akuteinrichtungen in den USA auf 4,8 Milliarden US-Dollar.2 Die Möglichkeit, CDI mit PCR schnell und zuverlässig zu diagnostizieren, wurde mit nachgelagerten Kosteneinsparungen in Verbindung gebracht.3 In ihrer Studie von 2009 bis 2010 zeigten Catanzaro und Cirone einen signifikanten Rückgang der Isolationstage, der angeordneten Tests und der Metronidazol-Behandlung bei Patienten, die mit PCR auf CDI untersucht wurden, im Vergleich zu EIA.10 Die Zahl der durch das Gesundheitswesen bedingten CDI ging von 4,4 pro 10.000 Patiententage auf 0,9 pro 10.000 Patiententage zurück, wenn PCR-Tests eingesetzt wurden.10 Diese Verringerungen können sich in finanziellen Einsparungen niederschlagen.

Da jeder übersehene CDI-Fall mit Kosten verbunden sein kann, können empfindliche Tests nützlich sein, um die Kostenbelastung zu senken, indem sie die Häufigkeit der übersehenen Fälle verringern. In einer Kosten-Nutzen-Analyse verschiedener Teststrategien für krankenhausassoziierte CDI fanden Schroeder et al. heraus, dass PCR-Tests auf Abruf die kosteneffektivste Methode sind (Abbildung 1).8 Obwohl PCR-basierte Tests teurer sein können als andere Methoden, sind diese Kosten minimal im Vergleich zu denen, die sich aus erhöhten Übertragungsraten und verlängerten Aufenthalten ergeben, die mit Tests durch andere Methoden verbunden sind, wie z. B. eigenständige EIAs.6

Abbildung 1. Trotz höherer Kosten pro Test war der eigenständige PCR-Test im Vergleich zu anderen Testmethoden mit den niedrigsten durchschnittlichen Kosten pro Patient verbunden. EIA = Enzymimmunoassay; PCR = Polymerase-Kettenreaktion; GDH = Glutamatdehydrogenase; OD = auf Anfrage. Nachdruck mit Genehmigung der Zeitschrift Clinical Microbiology.8

Es gab Bedenken, dass erhöhte C. diff-Raten, die sich aus der Verwendung empfindlicher PCR-Tests ergeben könnten, zu Sanktionen seitens der CMS führen könnten, sobald die CDI-Raten 2017 Teil des wertorientierten Einkaufsprogramms der CMS werden. Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass die CDC risikoadjustierte Berechnungen durchführt, um die Testmodalität (EIA, PCR usw.) und ihre inhärente Sensitivität und Spezifität zu kontrollieren, bevor sie die Raten an die CMS übermittelt.12 Die Einrichtungen werden daher nicht dafür bestraft, dass sie empfindlichere Testverfahren verwenden, nur weil sie den Test ihrer Wahl verwenden.

Ausblick

In den letzten Jahren ist ein neuer C.-diff-Stamm aufgetaucht, der einen von mehreren verschiedenen Namen trägt, die von der zur Typisierung verwendeten Testmethode abhängen: PCR-Ribotyp 027, Nordamerikanische Pulsfeld-Gelelektrophorese Typ 1 oder Restriktionsendonukleaseanalyse Typ B1. Eine im Juli 2015 veröffentlichte Studie zeigte, dass eine Infektion mit diesem Stamm unabhängig den Schweregrad der CDI-Erkrankung und die Sterblichkeit vorhersagte.13 Da sich die Landschaft der CDI weiterentwickelt, könnte es noch wichtiger werden, ein schnelles und empfindliches Testverfahren für C. diff wie die PCR einzusetzen.

1. Bamberg WM, et al. Multistate point prevalence survey of health care-associated infections. N Engl J Med. 2014;(370):1198-208.

2. Bamberg WM, et al. Burden of Clostridium difficile infection in the United States. N Engl J Med. 2015;(372):825-34.

3. Berry N, et al. Real-time polymerase chain reaction correlates well with clinical diagnosis of Clostridium difficile infection. J Hosp Infect. 2014;(87):109-14.

4. Cumpio J, et al. Clostridium difficile testing in the clinical laboratory by use of multiple testing algorithms. J Clin Microbiol. 2010;(48):889-93.

5. Davis T, et al. Impact of strain type on detection of toxigenic Clostridium difficile-comparison of molecular diagnostic and enzyme immunoassay approaches. J Clin Microbiol. 2010;(48):3719-24.

6. Balada-llasat JM, et al. Detection of toxigenic Clostridium difficile: comparison of the cell culture neutralization, Xpert C. difficile, Xpert C. difficile/Epi, and Illumigene C. difficile assays. J Clin Microbiol 2012; 50:1331-1335.

7. Humphries RM, et al. Performance of Clostridium difficile toxin enzyme immunoassay and nucleic acid amplification tests stratified by patient disease severity. J Clin Microbiol 2013; 51(3):869-873.

8. Banaei N, et al. Economic evaluation of laboratory testing strategies for hospital-associated Clostridium difficile infection. J Clin Microbiol. 2014;(52):489-96.

9. Donskey CJ, et al. Leicht veränderte Faktoren tragen zu Verzögerungen bei der Diagnose von Clostridium-difficile-Infektionen bei: eine Kohortenstudie und Intervention. J Clin Microbiol. 2013;51(7):2365-70.

10. Catanzaro M, et al. Real-time polymerase chain reaction testing for Clostridium difficile reduces isolation time and improves patient management in a small community hospital. Am J Infect Control. 2012;(40):663-666.

11. Chiarello L, et al. 2007 guideline for isolation precautions: preventing transmission of infectious agents in health care settings. Am J Infect Control 2001;35(10)2:S65-S164.

12. Dudeck MA, et al. Risk adjustment for healthcare facility-onset C. difficile and MRSA bacteremia laboratory-identified event reporting in NHSN. 12 March 2013. Verfügbar unter: http://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/mrsa-cdi/Risk/Adjustment-MRSA-CDI.pdf. Accessed 29 October 2015.

13. Kiel MJ, et al. Clostridium difficile Ribotyp 027: Beziehung zu Alter, Nachweisbarkeit von Toxin A oder B im Stuhl mit Schnelltest, schwerer Infektion und Mortalität. Clin Infect Dis 2015;61(2):233-241.

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