Vidneudsagn af Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Testimony of Francis S. Collins, M.D. (Vidneudsagn af Francis S. Collins, M.D.), Ph.D.

Direktør, National Human Genome Research Institute
National Institutes of Health

for Health, Education, Labor and Pensions Committee
United States Senate

den 25. juli 2001

Mr. Formand og medlemmer af udvalget, det er en fornøjelse at være her i dag for at drøfte de seneste videnskabelige fremskridt inden for genetik, som vil føre til forbedret sundhed og udvikling af terapier til behandling og forebyggelse af ødelæggende sygdomme. Først vil jeg gerne takke udvalget, og især Dem, hr. formand, for Deres stærke støtte til Human Genome Project og Deres engagement i at sikre, at fremskridt i vores forståelse bruges til at forbedre borgernes sundhed og ikke til at skade dem. I dag vil jeg gerne fokusere mine bemærkninger på det store løfte, som genetisk forskning giver os alle sammen, og på den potentielle hindring, som genetisk diskrimination udgør for indfrielsen af dette løfte.

Human Genome Sequence

Sidste år satte forskerne i Human Genome Project punktum for deres resultater i det seneste årti med en historisk milepælf – den fuldstændige første læsning af teksten i vores genetiske instruktionsbog. Denne bog er skrevet i et elegant digitalt sprog ved hjælp af et simpelt alfabet på fire bogstaver, hvor hvert bogstav er en kemisk base, forkortet A, C, G eller T. På nuværende tidspunkt er mere end 95 procent af de 3,1 milliarder baser i det menneskelige genom frit tilgængelige i offentlige databaser. Dette er et fantastisk skridt i retning af et omfattende syn på de væsentlige elementer i menneskelivet, et perspektiv, der indleder en ny æra inden for lægevidenskaben, hvor vi vil få en mere dybtgående forståelse af det biologiske grundlag for sygdom og udvikle mere effektive metoder til at diagnosticere, behandle og forebygge sygdom.

Mellem marts 1999 og juni 2000 sekventerede de internationale samarbejdspartnere i det menneskelige genomprojekt DNA med en hastighed på 1000 baser pr. sekund, 7 dage om ugen, 24 timer i døgnet. Efter at have færdiggjort arbejdsudkastet til sekvensen af det menneskelige genom i juni 2000 gennemgik videnskabsmænd fra Human Genome Project og computereksperter sekvensen for at finde frem til indsigt. De rapporterede de første vigtige opdagelser i den 15. februar 2001 i tidsskriftet Nature. Blandt disse opdagelser var følgende:

  • Mennesket har sandsynligvis kun 30.000 til 40.000 gener, hvilket kun er dobbelt så mange som en frugtflue og langt færre end de 80.000 til 150.000, der var blevet bredt forudsagt.
  • Generne er ujævnt fordelt over det genomiske landskab; de er trængt sammen i nogle regioner og spredt vidt omkring i andre regioner.
  • Individuelle menneskelige gener er almindeligvis i stand til at producere flere forskellige proteiner.
  • De gentagne DNA-sekvenser, der udgør en stor del af vores genom, og som almindeligvis betragtes som “junk”, har været vigtige for den evolutionære fleksibilitet, idet de har gjort det muligt at blande generne og skabe nye gener. Det gentagne DNA kan også udføre andre vigtige funktioner og giver et fascinerende indblik i historien.

Finishing the Human Genome Sequence

På grund af den enorme værdi af DNA-sekvensoplysninger for forskere over hele verden, i den akademiske verden og i industrien, har det offentlige Human Genome Project (HGP) altid været forpligtet til princippet om fri og hurtig adgang til genomiske oplysninger gennem velorganiserede, annoterede databaser. Databaser, der indeholder den menneskelige genomsekvens, besøges af titusindvis af brugere om dagen. I løbet af de kommende to år vil HGP øge anvendeligheden af den menneskelige genomsekvens for verdens forskere ved at færdiggøre sekventeringen, så den svarer til projektets mangeårige mål for fuldstændighed og stringent nøjagtighed. Mere end 40 % af udkastet til sekvensen – herunder to af vores 24 kromosomer – er allerede blevet færdiggjort i en meget nøjagtig form – med højst én fejl pr. 10 000 baser. Den færdige sekvens for hele genomet forventes at være færdig i 2003.

Menneskelig genetisk variation

Selv om DNA-sekvensen mellem to individer er 99,9 procent identisk, er der stadig millioner af forskelle tilbage. For at forstå grundlaget for almindelige sygdomme med komplekse årsager som hjertesygdomme, Alzheimers sygdom og diabetes er det vigtigt at katalogisere genetiske variationer, og hvordan de hænger sammen med sygdomsrisikoen. De fleste af disse variationer er enkeltbogstavsforskelle, der kaldes single nucleotide polymorphisms (SNP’er). Med et udkast til den menneskelige genomsekvens i hånden er tempoet i opdagelsen af SNP’er steget dramatisk. I regnskabsåret 1999 organiserede NHGRI DNA Polymorphism Discovery Resource bestående af 450 DNA-prøver indsamlet fra anonyme amerikanske donorer med forskellig etnisk baggrund. NHGRI har finansieret undersøgelser, der søger efter SNP’er i disse prøver. Det almennyttige SNP-konsortium blev oprettet i april 1999 med det formål at udvikle et SNP-kort af høj kvalitet over det menneskelige genom og at frigive oplysningerne frit. Blandt konsortiets medlemmer var Wellcome Trust, et dusin virksomheder (hovedsagelig medicinalfirmaer), tre akademiske centre og National Institutes of Health (NIH). Dette har været en bemærkelsesværdig succes, idet fem gange så mange SNP’er er blevet stillet til rådighed for offentligheden, som konsortiet oprindeligt havde planlagt. Pr. 22. juni havde den offentlige database, der tjener som et centralt arkiv for SNP’er, modtaget 2 972 764 SNP-indberetninger.

Så sent som i sidste uge afholdt vi en skelsættende workshop for at drøfte, hvordan vi kan tage studiet af menneskelig variation til det næste skridt – at dechifrere variationsmønstre på tværs af store områder af DNA (kaldet haplotyper), hvilket i høj grad vil fremskynde evnen til at identificere de arvelige faktorer i almindelige sygdomme.

Med denne øgede viden om menneskelig variation er man ved at finde frem til de genetiske baggrunde for forskellige sygdomme, herunder diabetes. Den nylige opdagelse af et gen — calpain-10 — hvis forstyrrelse bidrager til diabetes, er et resultat af undersøgelser, der kæder diabetes sammen med genetiske variationer i hele genomet og derefter i en specifik del af kromosom 2. Den nyopdagede genvariant tyder på, at en hidtil ukendt biokemisk proces er involveret i reguleringen af blodsukkeret.

Genekspression

Den nyfundne overflod af genomiske oplysninger og teknologi får forskerne til at gå videre end til at studere individuelle gener og til at studere tusindvis af gener ad gangen. Analyser i stor skala af, hvornår gener er tændt eller slukket (genekspression), kan f.eks. bruges til at studere de molekylære ændringer i tumorceller. Denne spændende nye metode kombinerer rekombinant DNA og computerchipteknologier for at fremstille mikroarrays eller DNA-chips. Klassificering af kræft på molekylært niveau giver mulighed for en mere nøjagtig og præcis diagnose og behandling. Intramurale forskere ved NHGRI har brugt ekspressionsundersøgelser i stor skala til at opdage genetiske signaturer, der kan skelne farerne fra forskellige hudkræftformer, og som kan skelne mellem arvelige og sporadiske former for brystkræft.

Løfter for nye behandlinger og forebyggelse

Med tilgængeligheden af et omfattende billede af vores gener vil genetiske test blive stadig vigtigere for vurdering af individuel risiko for sygdom og tilskyndelse til forebyggelsesprogrammer. Et eksempel på, hvordan dette kan fungere, er sygdommen arvelig hæmokromatose (HH), en forstyrrelse af jernmetabolismen, der rammer ca. en ud af 200-400 amerikanere. Personer med denne sygdom ophober for meget jern i kroppen, hvilket fører til problemer som hjerte- og leversygdomme og diabetes. Det gen, der forårsager tilstanden, er blevet identificeret, hvilket gør det muligt at identificere dem, hos hvem HH kan udvikle sig, på et tidligt tidspunkt. Når personer i risikogruppen er identificeret ved genetisk testning, kan de let behandles ved periodisk at fjerne noget blod med jævne mellemrum. National Human Genome Research Institute (NGHRI) og National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) er i gang med et storstilet projekt for at afgøre, om det er muligt at screene den voksne befolkning for denne meget forebyggelige lidelse.

Genetiske test anvendes også til at skræddersy medicin, så den passer til individuelle genetiske profiler, da lægemidler, der er effektive hos nogle mennesker, er mindre effektive hos andre og hos nogle giver alvorlige bivirkninger. Disse forskelle i lægemiddelrespons er genetisk betinget. Tilpasning af medicin til patientens sandsynlige respons er et lovende nyt område, der er kendt som farmakogenomik. For eksempel viste en nylig publikation i tidsskriftet Hypertension, hvordan farmakogenomik kan anvendes i forbindelse med forhøjet blodtryk. Forskerne fandt en variation i et bestemt gen, der påvirker, hvordan patienter reagerer på et almindeligt anvendt middel mod forhøjet blodtryk, hydrochlorthiazid. Andre nylige undersøgelser viser, at lægerne bør undgå at anvende høje doser af en almindelig kemoterapibehandling (6-mercaptopurin) hos en lille del af børn med leukæmi. Børn med en bestemt form af et gen (TPMT) får alvorlige, undertiden dødelige bivirkninger af stoffet.

Genomikken giver også næring til udviklingen af ny medicin. Flere lægemidler, der nu viser lovende resultater i kliniske forsøg, er “genbaserede” terapier, hvor en nøjagtig vurdering af det molekylære grundlag for sygdom styrer behandlingsdesignet. Et af de første eksempler er Gleevec (tidligere kaldet STI571), der fremstilles af Novartis til behandling af kronisk myelogen leukæmi (CML), en form for leukæmi, der hovedsagelig rammer voksne. CML skyldes en specifik genetisk fejl – en usædvanlig sammenføjning af kromosomerne 9 og 22, som giver et unormalt fusionsgen, der koder for et unormalt protein. Det unormale fusionsprotein fremmer en ukontrolleret vækst af hvide blodlegemer. Novartis har udviklet et lille molekyle, der specifikt inaktiverer dette protein. I kliniske fase I-forsøg gav dette lægemiddel dramatisk gunstige reaktioner hos patienterne, mens bivirkningerne var minimale. Ved at angribe den grundlæggende biokemiske abnormitet, der er forbundet med denne form for kræft, i stedet for at dræbe celler, der deler sig, vilkårligt, som de fleste kemoterapier gør, giver lægemidlet bedre behandlingsresultater og færre toksiske virkninger på normale celler. I maj 2001 godkendte FDA Glivec til behandling af kronisk myeloid leukæmi efter en gennemgangsperiode på mindre end tre måneder. I mellemtiden annoncerede Bayer og Millennium i januar 2001 udviklingen af et andet kræftlægemiddel, der er født af genomforskning. GlaxoSmithKline er ved at afprøve et nyt lægemiddel mod hjertesygdomme, der stammer fra genomikken, og som er rettet mod et protein, der er involveret i fedtstofskiftet. Johnson & Johnson er ved at afprøve et lægemiddel, der er rettet mod en receptor i hjernen, som er identificeret ved hjælp af genomforskning, og som er involveret i hukommelse og opmærksomhed. Human Genome Sciences har fire kliniske forsøg i gang med henblik på at afprøve genbaserede lægemiddelkandidater.

Fremtiden for genetisk medicin

Som jeg for nylig skrev i februar 2001-udgaven af Journal of the American Medical Association, vil der i år 2010 foreligge prædiktive genetiske tests for mange almindelige sygdomme, hvor indgreb kan afhjælpe arvelige risici; succesfuld genterapi vil være tilgængelig for et lille antal sygdomme; og leverandører af primær sundhedspleje vil praktisere genetisk medicin på daglig basis. I 2020 vil der sandsynligvis være genbaserede designermedicin til rådighed for sygdomme som diabetes, Alzheimers sygdom, forhøjet blodtryk og mange andre lidelser, kræftbehandling vil være præcist rettet mod bestemte tumorers molekylære fingeraftryk, genetiske oplysninger vil blive anvendt rutinemæssigt til at give patienterne den rette lægemiddelbehandling, og diagnosen og behandlingen af psykiske sygdomme vil være ændret. I 2030 forudser jeg, at omfattende, genomisk baseret sundhedspleje vil blive normen med individualiseret forebyggende medicin og tidlig påvisning af sygdomme ved hjælp af molekylær overvågning; genterapi og genbaseret terapi vil være tilgængelig for mange sygdomme.

Genetisk diskrimination

Genetiske oplysninger kan være enormt værdifulde for patienter og udbydere, da de kan vejlede tidlig påvisning, intervention og forebyggelse. Men som præsident Bush for nylig bemærkede, “har denne viden om livets kode mulighed for at blive misbrugt”. Arbejdsgivere kunne blive fristet til at nægte et job på grundlag af en persons genetiske profil. Forsikringsselskaber kunne bruge disse oplysninger til at afvise en ansøgning om dækning eller opkræve for høje præmier.”

Individer i en foreløbig NIH-undersøgelse af tyktarmskræft fik undervisning og rådgivning, før de blev tilbudt den genetiske test. Da de blev spurgt om, hvilke faktorer der kunne få dem til at tage testen, oplyste det overvældende flertal, at de ønskede at lære om deres børns sundhedsrisici og at få oplysninger, der kunne hjælpe dem med at styre deres egen kræftscreening. På spørgsmålet om, hvilke faktorer der kunne få dem til ikke at tage testen, angav 10 %, at deres største bekymring var den følelsesmæssige håndtering af oplysningerne, og 28 % var bekymrede for virkningen på familiemedlemmerne. Det er rimelige og meget personlige spørgsmål, der giver anledning til bekymring. Men den største bekymring, som 39 % angav, var at miste forsikringen. I en lignende undersøgelse vedrørende genetisk testning for øget risiko for bryst- og æggestokkræft sagde en tredjedel af de personer, der valgte ikke at deltage, at de gjorde det på grund af deres bekymring for genetisk diskrimination.

I en undersøgelse blandt genetiske rådgivere, der blev offentliggjort i juni 2001-udgaven af Journal of Clinical Oncology, angav et overvældende flertal, at de ville tage en genetisk test baseret på højrisikofamiliehistorie for tyktarmskræft eller bryst-/æggestokkræft (henholdsvis 91 procent og 85 procent). Disse fagfolk kender tydeligvis værdien af disse oplysninger. Men 68 procent sagde, at de ville betale selv for testen i stedet for at fakturere deres forsikringsselskab på grund af frygt for forskelsbehandling. 26 procent sagde, at de ville bruge et alias.

Sammenfattende vil jeg gerne endnu en gang citere præsident Bush, som havde helt ret, da han sagde: “Genetisk diskrimination er uretfærdig over for arbejdstagere og deres familier. Den er uberettiget. At nægte en sund person ansættelse eller forsikring alene på grund af en disposition er i strid med vores lands tro på ligebehandling og individuel fortjeneste. Tidligere er andre former for diskrimination blevet brugt til at fratage alle amerikanere rettigheder og muligheder, som tilhører alle amerikanere. Ligesom vi har behandlet forskelsbehandling på grund af race, køn og alder, skal vi nu forhindre forskelsbehandling på grund af genetiske oplysninger.”

Tak, hr. formand. Jeg vil med glæde besvare eventuelle spørgsmål.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.