Clostridium difficile: ¿es la PCR demasiado sensible?

Personal – Actualizado el jueves, 25 de agosto de 2016Imprimir | Enviar por correo electrónico

La infección por el patógeno Clostridium difficile es una fuente importante de infecciones asociadas a la atención sanitaria y se estima que es responsable del 12% de todas las IRAS en los Estados Unidos.1 La infección por C. diff es la principal causa de muerte asociada a la gastroenteritis y su incidencia parece ir en aumento.2 Las estadísticas de 2007 revelan que 14.000 muertes se atribuyeron a la CDI, mientras que datos similares de 2011 estiman que 29.000 muertes fueron mediadas por la CDI.2

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La identificación rápida de C. diff es una parte integral de la batalla contra la CDI. El desarrollo de la reacción en cadena de la polimerasa o la prueba de amplificación de ácidos nucleicos de las muestras de heces para C. diff ha sido un paso crítico en este esfuerzo por aumentar la rapidez, sensibilidad y especificidad del diagnóstico. Se ha demostrado que las pruebas de PCR tienen una sensibilidad que oscila entre el 94 y el 99 por ciento en la detección del organismo C. diff toxigénico.3-5 Múltiples estudios demuestran que la sensibilidad de las pruebas de PCR para C. diff supera la de otras modalidades de pruebas, como la glutamato deshidrogenasa, el inmunoensayo enzimático de toxinas y el ensayo de neutralización de citotoxinas en cultivos celulares.3,6,7 A medida que los centros realizan la transición a las pruebas de PCR más sensibles, pueden observar un aumento de la incidencia de C. diff, lo que lleva a algunos a preguntarse si la PCR podría ser demasiado sensible. Esta preocupación ha suscitado tres preguntas principales: 1) ¿Lleva la prueba de PCR a un sobrediagnóstico y a un sobretratamiento de C. diff?, 2) ¿Lleva la PCR a un aislamiento innecesario y a precauciones de contacto?, y 3) ¿Lleva la prueba de PCR a un aumento innecesario de los costos de atención médica?

Sobrediagnóstico y sobretratamiento de CDI

La mayoría de los expertos están de acuerdo en que el diagnóstico de CDI no debe basarse sólo en los hallazgos de laboratorio.3,7 Para diagnosticar a un paciente con CDI debe utilizarse un enfoque multifactorial que incluya el estado clínico del paciente (por ejemplo, la frecuencia de la diarrea), los factores de riesgo individuales, las imágenes y los hallazgos de laboratorio independientes de las pruebas de C. diff. Aunque un gran estudio demostró que los resultados positivos de la PCR se correlacionan bien con la verdadera CDI 3, un resultado positivo de la PCR en ausencia de otros hallazgos clínicos o de laboratorio de apoyo no indica unilateralmente la CDI. Se puede evitar el sobrediagnóstico con la PCR, y por lo tanto el sobretratamiento, cuando los resultados de la PCR se interpretan en el contexto clínico más amplio y limitando las pruebas a aquellos pacientes con heces líquidas/no formadas.

La identificación fiable del C. diff toxigénico es, sin embargo, una pieza importante del rompecabezas diagnóstico. Una mayor sensibilidad se traduce en una mayor detección del patógeno y menos casos perdidos. Un estudio británico reciente de más de 1.000 muestras de heces de dos centros de atención aguda encontró que las pruebas de GDH/EIA pasaron por alto el 16,2 por ciento de los casos de CDI.3 Estos casos no diagnosticados representan una amenaza significativa para la transmisión de C. diff si no se identifican y se manejan con las precauciones de contacto apropiadas.

El diagnóstico acelerado también puede mitigar el riesgo de transmisión. Las pruebas de PCR a pedido pueden proporcionar resultados en menos de dos horas, reduciendo las demoras en el tratamiento que podrían llevar a la transmisión del patógeno.9 Kundrapu, et al. mostraron que la aceleración de las pruebas redujo las demoras en el tratamiento de la CDI, reduciendo potencialmente el riesgo de transmisión, particularmente si esos pacientes no son puestos en aislamiento.9 Un estudio que analizaba las tasas de CDI observó una disminución del 52 por ciento de las tasas de CDI asociadas a centros de atención médica de inicio hospitalario al 16 por ciento en los seis meses posteriores a la implementación de las pruebas de PCR en lugar de EIA.10

Pruebas de PCR y aislamiento

La práctica de implementar precauciones basadas en la transmisión para pacientes con agentes infecciosos conocidos se ha convertido en un pilar de la prestación de atención médica moderna. Los CDC han emitido recomendaciones para aislar a los pacientes con una variedad de diferentes agentes infecciosos, incluyendo la CDI activa, así como aquellos pacientes con un historial de infección/colonización previa o CDI.11 Un estudio de un hospital de California documentó que durante un período de un año, el 18,1 por ciento de los días de hospitalización fueron días de aislamiento y que la CDI, junto con las infecciones por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, fueron responsables del 75,5 por ciento de todos los días de aislamiento hospitalario en su centro.10

La cuestión del aislamiento tiene dos caras. Si las precauciones de contacto y el aislamiento de los pacientes con C. diff no se aplican de manera oportuna, el riesgo de transmisión aumenta considerablemente. Por el contrario, debe evitarse el aislamiento innecesario siempre que sea posible. Los costes del aislamiento de los pacientes, incluidos los costes del equipo de protección personal, como batas y guantes, y los costes de mano de obra, son considerables. Las pruebas aceleradas con modalidades, tales como las pruebas de C. diff basadas en la PCR, pueden reducir las demoras en el aislamiento de pacientes con CDI verdadera y minimizar el aislamiento innecesario en pacientes C. diff negativos.9

La economía de las pruebas de PCR

La carga económica de la CDI es asombrosa. Un estudio publicado en 2015 estimó que los costes relacionados con la CDI sólo en los centros de atención aguda en los EE.UU. eran de 4,8 mil millones de dólares.2 La capacidad de diagnosticar de forma rápida y fiable la CDI con la PCR se ha relacionado con el ahorro de costes posteriores.3 En su estudio de 2009-2010, Catanzaro y Cirone demostraron una disminución significativa de los días de aislamiento, las pruebas solicitadas y el tratamiento con metronidazol en los pacientes examinados para la CDI con la PCR en comparación con la EIA.10 La CDI asociada a la asistencia sanitaria se redujo de 4,4 por cada 10.000 días-paciente a 0,9 por cada 10.000 días-paciente cuando se utilizaron las pruebas de PCR.10 Todas estas reducciones pueden traducirse en ahorros financieros.

Dado que cada caso de CDI omitido puede acarrear costos asociados, las pruebas sensibles pueden ser útiles para reducir la carga de los costos al disminuir la frecuencia de los casos omitidos. En el ana’lisis costo-beneficio de diferentes estrategias de pruebas para la CDI asociada al hospital, Schroeder, et al. hallaron que las pruebas de PCR a peticio’ n eran el me’todo ma’s costo-efectivo (Figura 1).8 Aunque las pruebas basadas en la PCR pueden ser ma’s costosas que otros me’todos, estos costos son mı’nimos en relacio’ n con los que resultan de las mayores tasas de transmisio’ n y las estancias prolongadas asociadas con las pruebas por otros me’todos, tales como los EIA independientes.6

Figura 1. A pesar de un mayor coste por prueba, cuando se compara con otras metodologías de prueba, la prueba PCR independiente se asoció con el menor coste medio por paciente. EIA = inmunoensayo enzimático; PCR = reacción en cadena de la polimerasa; GDH = glutamato deshidrogenasa; OD = a petición. Reproducido con permiso del Journal Clinical Microbiology.8

Ha habido preocupación por el hecho de que el aumento de las tasas de C. diff potencialmente resultante del uso de pruebas de PCR sensibles podría dar lugar a sanciones impuestas por los CMS una vez que las tasas de CDI se conviertan en parte del programa de compra basado en el valor de los CMS en 2017. Sin embargo, es importante tener en cuenta que los CDC realizan cálculos ajustados al riesgo para controlar la modalidad de las pruebas (EIA, PCR, etc.) y su sensibilidad y especificidad inherentes antes de presentar las tasas a los CMS.12 Los centros, por lo tanto, no incurrirán en penalizaciones por utilizar modalidades de prueba más sensibles simplemente sobre la base de su prueba de elección.

Mirando hacia el futuro

En los últimos años, ha habido una aparición de una nueva cepa de C. diff, que lleva uno de varios nombres diferentes dependiendo del método de prueba utilizado para tipificarla: Ribotipo 027 de la PCR, electroforesis en gel de campo pulsado norteamericana tipo 1, o análisis de endonucleasas de restricción tipo B1. Un estudio publicado en julio de 2015 demostró que la infección con esta cepa predijo de forma independiente la gravedad de la enfermedad y la mortalidad de la CDI.13 A medida que el panorama de la CDI evoluciona, puede ser aún más crítico emplear un medio rápido y sensible para las pruebas de C. diff como la PCR.

1. Bamberg WM, et al. Encuesta de prevalencia puntual multiestatal de infecciones asociadas a la atención sanitaria. N Engl J Med. 2014;(370):1198-208.

2. Bamberg WM, et al. Carga de la infección por Clostridium difficile en los Estados Unidos. N Engl J Med. 2015;(372):825-34.

3. Berry N, et al. La reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real se correlaciona bien con el diagnóstico clínico de la infección por Clostridium difficile. J Hosp Infect. 2014;(87):109-14.

4. Cumpio J, et al. Pruebas de Clostridium difficile en el laboratorio clínico mediante el uso de algoritmos de pruebas múltiples. J Clin Microbiol. 2010;(48):889-93.

5. Davis T, et al. Impact of strain type on detection of toxigenic Clostridium difficile-comparison of molecular diagnostic and enzyme immunoassay approaches. J Clin Microbiol. 2010;(48):3719-24.

6. Balada-llasat JM, et al. Detección de Clostridium difficile toxigénico: comparación de los ensayos de neutralización en cultivo celular, Xpert C. difficile, Xpert C. difficile/Epi e Illumigene C. difficile. J Clin Microbiol 2012; 50:1331-1335.

7. Humphries RM, et al. Performance of Clostridium difficile toxin enzyme immunoassay and nucleic acid amplification tests stratified by patient disease severity. J Clin Microbiol 2013; 51(3):869-873.

8. Banaei N, et al. Evaluación económica de las estrategias de pruebas de laboratorio para la infección por Clostridium difficile asociada al hospital. J Clin Microbiol. 2014;(52):489-96.

9. Donskey CJ, et al. Factores fácilmente modificados contribuyen a los retrasos en el diagnóstico de la infección por Clostridium difficile: un estudio de cohortes e intervención. J Clin Microbiol. 2013;51(7):2365-70.

10. Catanzaro M, et al. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real para Clostridium difficile reduce el tiempo de aislamiento y mejora el manejo de los pacientes en un pequeño hospital comunitario. Am J Infect Control. 2012;(40):663-666.

11. Chiarello L, et al. 2007 guideline for isolation precautions: preventing transmission of infectious agents in health care settings. Am J Infect Control 2001;35(10)2:S65-S164.

12. Dudeck MA, et al. Ajuste de riesgo para la notificación de eventos identificados por laboratorio de C. difficile y SARM en centros sanitarios en la NHSN. 12 de marzo de 2013. Disponible en: http://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/mrsa-cdi/Risk/Adjustment-MRSA-CDI.pdf. Consultado el 29 de octubre de 2015.

13. Kiel MJ, et al. Clostridium difficile ribotipo 027: relación con la edad, la detectabilidad de las toxinas A o B en las heces con pruebas rápidas, la infección grave y la mortalidad. Clin Infect Dis 2015;61(2):233-241.

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